Mide karsinomlarında PDL-1 ve CD44 ekspresyonunun immünhistokimyasal analizi, klinikopatolojik prognostik faktörler ile ilişkisinin değerlendirilmesi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, İSTANBUL BAĞCILAR SAĞLIK UYGULAMA VE ARAŞTIRMA MERKEZİ, CERRAHİ TIP BİLİMLERİ BÖLÜMÜ, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2019
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ELİF ÇELİK
Danışman: Hüsniye Esra PAŞAOĞLU
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Amaç: PDL-1 (Programlı hücre ölümü ligandı 1), aktive T hücre yüzeyindeki PD-1'e (Programlı hücre ölümü proteini 1) bağlanarak sitotoksik T hücre inaktivasyonu ile, tümör hücrelerinin immün sistemden kaçışına olanak sağlar. Son yıllarda immün kontrol noktası moleküllerinin blokajının bir çok malignitede kullanılabileceği gösterilmiştir. CD44 bir kanser kök hücre belirtecidir. CD44 ekspresyonu gösteren kanser kök hücreleri, PDL-1 ekspresyonu üzerinden mide kanser progresyonuna katkı sağlıyor olabilir. Çalışmamızda mide karsinomlarında, CD44 ve PDL-1 ekspresyonunun birbiriyle; klinikopatolojik parametrelerle ve prognozla ilişkisi araştırılmıştır. Ayrıca mide karsinomlarında PDL-1 ekspresyonu için belirlenmiş standart bir cut-off değeri bulunmadığından, literatürde en sık kullanılan cut-off değerlerinin ayrı ayrı klinikopatolojik parametrelerle ilişkileri araştırılarak, en uygun cut-off değerinin seçilmesi amaçlanmıştır. Yöntem: Kliniğimizde 2015-2018 yılları arasında mide karsinomu tanısı alan 118 olgunun total/subtotal gastrektomi materyalleri çalışmaya dahil edildi. 118 olgudan toplam 236 tümör dokusu içeren 30 adet doku microarray bloğu oluşturuldu. Parafin bloklara, immünhistokimyasal olarak CD44, PDL-1, MLH-1, MSH-2, PMS-2 ve MSH-6 uygulandı. Tüm preparatlar küçük büyütmede (x40) tarandıktan sonra her vaka için stromal lenfosit yüzdesi belirlendi ve median s-TİL değeri cut–off noktası olarak kabul edildi. Bulunan %25 median değerin üzerindeki olgular s-TİL yüksek, altındaki olgular ise s-TİL düşük olarak iki gruba ayrıldı. CD44 ekspresyonu açısından tümör hücreleri boyanma yüzdesine göre; %50 (skor 3) olarak; boyanma yoğunluğuna göre ise, boyanma yok (skor 0), hafif (skor 1), orta (skor 2), şiddetli (skor 3) olmak üzere dört kategoriye ayrıldı. Skor 0 ve skor 1 negatif, skor 2 ve skor 3 pozitif kabul edildi. PDL-1 için, tümör hücrelerinde (tPDL-1) ve tümörü infiltre eden lenfositlerdeki (iPDL-1) membranöz boyanma ayrı ayrı değerlendirildi. Boyanan hücre oranına göre her iki parametre; %1'in altı (skor 0), %1-5 (skor 1), %5-10 (skor 2), %10 ve üzeri (skor 3) olmak üzere 4 kategoriye ayrıldı. Ancak skor 2 ve skor 3 grubundaki olgu sayısı istatistiksel güç oluşturmaya yeterli olmadığı için, PDL-1 boyanma yüzdesine göre %1, %5 ve %10 cut-off değerleri kullanılarak, her bir değerin klinikopatolojik parametrelerle ilişkisi değerlendirildi. Bulgular: CD44 ekspresyonu, az diferansiye ve HER-2 negatif tümörlerde daha fazla görülmüştür. Yaş, cinsiyet, tümör boyutu, histolojik tip, T evresi, lenfovasküler/perinöral invazyon, lenf nodu metastazı, sTİL yanıtı, MSİ durumu ve sağkalım ile CD44 ekspresyonu arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır. Tüm cut-off değerlerinde tPDL-1 ve iPDL-1 ekspresyonu ile CD44 ekspresyonu arasında anlamlı ilişki bulunmamıştır. TPDL-1 ekspresyonu tüm cut-off değerlerinde, Lauren'a göre sınıflandırılamayan grupta yer alan medüller/medüller benzeri histolojik tipte, MSİ tümörlerde ve stromal TİL yüksek grupta daha yüksek bulunmuştur. tPDL-1 ve iPDL-1 ekspresyonu %1'lik cut-off değerinde kadın cinsiyette daha yüksek bulunurken, tPDL-1 ileri yaş olgularda daha yüksek bulunmuştur. Ayrıca tPDL-1 ekspresyonu %5'lik cut-off değerinde, perinöral invazyon göstermeyen olgularda daha yüksek saptanmıştır. Tüm cut off değerlerinde; tPDL-1 ekspresyonu ile tümörün histolojik derecesi, T evresi, lenfovasküler invazyon, lenf nodu metastazı, HER-2 ekspresyon durumu ve sağkalım arasında anlamlı ilişki bulunmamıştır. Stromal TİL yüksek grupta iPDL-1 ekspresyonu tüm cut-off değerlerinde daha yüksek bulunmuştur. %1'lik cut-off değerinde, düşük T evresinde iPDL-1 ekspresyonu daha yüksek saptanmıştır. iPDL-1 ekspresyonu cut-off %1 ve %5 olarak alındığında;, Lauren'a göre histolojik tip ve MSİ ile ilişkili bulunurken; %10'luk cut-off değerinde bu ilişki saptanmamıştır. Yaş, tümör boyutu, histolojik derece, lenfovasküler/perinöral invazyon, lenf nodu metastazı, HER-2 ekspresyonu ve sağkalım ile iPDL-1 ekspresyonu arasında anlamlı ilişki bulunmamıştır. Sonuç: Bir kök hücre belirleyicisi olan CD44 ekspresyonunun, az diferansiye tümörlerde daha yüksek bulunması, tümör hücresinin daha primitif halini yansıtması ve tümörün diferansiasyonu azaldıkça CD44 ekspresyonunun artması ile açıklanabilir. %1 ve %5'lik cut-off değerlerinde PDL-1 ekspresyonunun klinikopatolojik değişkenlerle ilişkisi benzerlik göstermektedir. Çalışmamızda tüm cut-off değerlerinde PDL-1 ekspresyonu ile sağkalım arasında ilişki saptanmamıştır. PDL-1 ve CD44'ün prognostik önemini ve birbiriyle ilişkisini belirlemek için, daha uzun takip süreleri olan geniş hasta serilerinde yapılacak çalışmalara ihtiyaç vardır.