Nöroblastom tanılı çocuk hastalarda izositrat dehidrogenaz 1 ve 2 mutasyonlarının genetik analiz ile araştırılması
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, ANKARA DR. SAMİ ULUS KADIN DOĞUM ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI SAĞLIK UYGULAMA VE ARAŞTIRMA MERKEZİ, DAHİLİ TIP BİLİMLERİ BÖLÜMÜ, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2019
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: EMRE LEVENTOĞLU
Danışman: Gürses ŞAHİN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Giriş: Nöroblastom, çocukluk döneminin sık görülen ekstrakraniyel tümörlerinden birisi olup biyolojik davranışı değişkenlik gösterir. Tümörün bu biyolojik davranışını öngörebilecek yeni faktörlerin gösterilmesinin nöroblastom tanı ve tedavisinde önemli katkısı olacaktır. Bu aday faktörler arasında izositrat dehidrogenaz 1 (IDH 1) ve izositrat dehidrogenaz 2 (IDH 2) mutasyonları olabilir. IDH 1 ve IDH 2 önemi ve metabolik fonksiyonu glukoz metabolizmasında ve krebs siklusunda izositrat dehidrogenazın alfa ketoglutarata dönüşmesinde rol oynamasıdır. Kanser gelişiminde IDH 1 ve IDH 2 mutasyonunun özellikle malign glioma gibi nöronal kaynaklı tümörlerde, akut myeloid lösemiler, intrahepatik kolanjiokarsinom, kondrosarkom ve tiroid karsinomu gibi birçok kanser türünde mevcut olduğu tespit edilmiştir. Mutant IDH proteinleri D-2-hidroksiglutarat üretimine neden olan bir neomorfik enzim aktivitesi kazanır. Bir onkometabolit olan D-2-hidroksiglutarat histon ve deoksiribo nükleik asit (DNA) demetilasyonunda yer alan alfaketoglutarat bağımlı dehidrogenazları inhibe ederek hücresel farklılaşmayı bloke eder ve hipoksi ile uyarılabilen faktör 1 alfa (HIF 1a) aktivasyonu ile malign hücre proliferasyonuna neden olur. Bu çalışmada nöroblastom tanılı hastalarda IDH 1 ve 2 mutasyonunun varlığını araştırmak ve bu mutasyonların olguların tanı alma yaşları, klinik bulguları, tedaviye verilen yanıt açısından fark olup olmadığını araştırmak amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Dr Sami Ulus Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hastanesi Onkoloji Bölümü'nde 2005-2018 yılları arasında takip ve tedavi edilen 25 hastanın daha önce alınmış olan biyopsi materyalleri izositrat dehidrogenaz 1 ve 2 mutasyonu açısından değerlendirilmiştir. Hastaların klinik özellikleri hastanemiz veri tabanından retrospektif olarak incelenmiştir. Bulgular: Çalışmamızda 15 erkek (%60), 10 kız (%40) olmak üzere toplam 25 hasta bulunmaktadır. Hastaların yaş aralığı 3 gün- 96 ay arasında olup; yaş ortalaması 32.2 ±25,9 aydır. Hastaların 8'inde (%32) IDH 1 mutasyonu, 5'inde (%20) IDH 2 mutasyonu tespit edilmiştir. Toplam 11 (%44) hastada IDH 1 veya IDH 2 mutasyonu saptanmıştır. IDH 1 geninde meydana gelen mutasyonlar sonucunda A63T, V69I, T77A, K89E, N101D, V121A, V125I, H133R, A134V, A134T, D137N mutant proteinleri; IDH 2 genindeki mutasyonlar sonucunda ise W132X, N136S, G137R, K155R, P158Q, R159C, T197I ve P198L mutant proteinleri oluştuğu görülmüştür. Bu mutasyonlar ile tanı yaşı, tümör lokalizasyonu, NSE, VMA düzeyi, hastalığın evresi, tedavi yanıtı, prognoz ile istatistiksel anlamlı bir ilişki olmadığı görülmüştür. Ancak IDH mutasyonu olması durumunda hastaların ileri evrede tanı aldığı ve kür oranlarının daha az olduğu, hastalığın daha agresif seyrettiği görülmektedir. Sonuç: Literaturde ilk kez yapılmış olan bu çalışmada nöroblastom hücrelerinde bu enzimlerde %44 oranında mutasyon olduğu saptanmıştır. Mutasyonun oldukca heterojen olması nedeniyle her bir mutasyonun klinik öneminin tanı ve tedavi ve prognozuna etkisi açısından daha geniş bir hasta serisinde çalışmanın yapılması uygun olacaktır.