Tüm ekzom ve klinik ekzom analizi yapılan olgularda tespit edilen insidental varyantların patojenitelerinin in siliko ve klinik verilerle araştırılması
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, HAMİDİYE SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, MOLEKÜLER TIP ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2026
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: BİRAY ERTÜRK
Danışman: Mehmet Taha YILDIZ
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Amaç: Yeni nesil dizileme (NGS) teknolojisinin klinik uygulamalardaki kullanımının yaygınlaşmasıyla, tüm ekzom (WES) ve klinik ekzom (CES) analizlerinde tespit edilen klinik önemi belirsiz varyantların (VUS) sayısı artmaktadır. Bu varyantların büyük bir kısmı, başvuru fenotipiyle ilişkili olmayan insidental VUS'lar olarak tanımlanmaktadır. Özellikle fenotiple kısmen uyumlu VUS'ların patojenite değerlendirmesi, klinik yönetim ve genetik danışmanlık süreçlerinde belirsizlik oluşturmaktadır. Bu çalışmada, klinik fenotip uyumsuzluğu, ACMG/AMP kılavuzlarına dayalı varyant sınıflandırması, in siliko tahmin araçları ve moleküler dinamik simülasyonlarını (MDS) içeren bütünleşik bir yaklaşımın klinik ekzom (CES) ve tüm ekzom (WES) dizilemeleri ile saptanan insidental klinik önemi belirsiz varyantların (VUS) yorumlanmasını geliştirip geliştiremeyeceği değerlendirilmiştir. Gereç ve Yöntem: 01.01.2021 ile 31.12.2022 tarihleri arasında İstanbul Prof. Dr. Cemil Taşcıoğlu Şehir Hastanesi'nde klinik ekzom dizilemesi (CES, n=143) veya tüm ekzom dizilemesi (WES, n=15) uygulanmış ardışık 158 olguya ait veriler, klinik bulgularla birlikte retrospektif olarak yeniden analiz edilmiştir. Klinik semptomlarla uyumsuz olan klinik önemi belirsiz varyantlar (VUS), ACMG/AMP kriterleri, kalıtım modeli ve penetrans özellikleri dikkate alınarak yeniden değerlendirilmiştir. Çoklu in siliko tahmin araçlarına dayalı hiyerarşik kümeleme analizi yapılmıştır. Yüksek riskli varyantlar için protein stabilite analizi ve moleküler dinamik simülasyonu uygulanmıştır. Bulgular: Sistematik değerlendirme sonucunda, fenotiple uyumsuz VUS'ların önemli bir kısmının benign özelliklerinin daha ön planda olabileceği görüldü. Yüksek risk grubundaki varyantta ise protein dinamiğinde değişiklikler tespit edildi. Sonuç: İnsidental VUS'ların klinik uyumsuzluğu benignite lehine değerlendirilse de, fonksiyonel doğrulama ve ACMG/AMP kriterlerinin karşılanması en önemli seçenek olarak karşımıza çıkmıştır.