Genomik instabiliteden sorumlu APOBEC3B ekspresyonu ve DNA yanlış eşleşme tamir (MMR) gen durumunun kolorektal kanserlerde saptanması ve tümörü infiltre eden lenfosit skoru üzerine etkilerinin değerlendirilmesi

---

Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2023

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: MERVE DOĞAN

Danışman: Hatice KARAMAN

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Kolorektal karsinomlarda (KRK), güncel olarak kullanılan TNM evrelemesinin prognozu ön görmekte tek başına yetersiz kaldığı ve klasik tedavilere dirençli hasta grubunda yeni tedavi alternatiflerine ihtiyaç duyulduğu düşünülmektedir. Bu durum göz önünde bulundurularak yapılan araştırmalar, tümörü infiltre eden lenfosit (TIL) cevabına odaklanmıştır. TIL cevabının güçlü bir prognostik belirteç olduğu ve immünoterapinin hücresel temeli olarak görev yaptığı kabul görmeye başlamıştır. Bu nedenle, TIL cevabını etkileyen faktörler merak konusudur. Biriken bilgiler ışığında, yüksek tümör mutasyon yükünün daha fazla neoantijen oluşum potansiyeline sahip olacağı, dolayısıyla yüksek immün yanıtla sonuçlanacağı varsayılmaktadır. Bu çalışmada, keşfi henüz yeni olan ve genomik instabiliteden sorumlu olduğu düşünülen APOBEC3B ile genomik instabiliteden sorumlu olduğu bilinen en önemli belirteçlerden DNA yanlış eşleşme tamir (MMR) gen durumunu inceledik. Genomik instabilte ilişkili artmış neoantijen üretimine bağlı olarak yüksek lenfosit cevabına neden olma olasılıklarını değerlendirmeyi amaçladık. Gereç ve Yöntem Retrospektif ve random olarak belirlenen neoadjuvan tedavi almamış, 250 adet KRK hastası çalışmaya dahil edilmiştir. İmmünohistokimyasal olarak APOBEC3B ve MLH1, PMS2, MSH2, MSH6 protein ekspresyonları değerlendirilmiştir. H&E boyalı preparatlarda sadece mononükleer iltihabi hücreler değerlendirmeye alınarak ve tümör merkezi ile invaziv sınırda ayrı ayrı olacak şekilde tümörü infiltre eden lenfosit (TIL) cevabı belirlenmiştir. Ayrıca, peritümöral lenfoid agregatlarla karakterize edilen Crohn benzeri reaksiyon (CLR) varlığı araştırılmıştır. Bulgular APOBEC3B ekspresyonu yüksek olan KRK hasta grubunun düşük olanlara göre daha yüksek TIL-tümör merkezi ve TIL-invaziv sınır değerlerine sahip olduğu saptanmıştır (sırasıyla p <0,001 ve = 0,015). MSI KRK hasta grubunda ise MSS olanlara göre daha yüksek TIL-invaziv sınır değerleri görülmüştür (p = 0,008) ve daha fazla CLR varlığı izlenmiştir (p = 0,001). Sonuç Yüksek APOBEC3B ekspresyonunun ve MSI'nin, TIL yanıtıyla ilişkili biyobelirteçler olabilecekleri, dolayısıyla iyi prognoz ile ilişkilendirilebilecekleri ve hatta daha ileri çalışmalarla desteklenmesi halinde immünoterapiden fayda görebilecek hastaların belirlenmesinde fayda sağlayabilecekleri düşünülmektedir. Ancak, lenfosit cevabını etkileyebilecek tümör ve tümör mikroçevresi etkileşimine ilişkin çözümlenmesi gereken çok fazla faktör bulunduğu akılda tutulmalıdır.