Alk rearanjmanı gösteren renal hücreli karsinom: Histomorfolojik ve epidemiyolojik değerlendirme
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2021
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: KUTSAL DOĞAN
Danışman: Evrim ÖNDER
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Amaç:ALK rearanjmanı gösteren renal hücreli karsinom (ALK-RHK), Dünya Sağlık Örgütünün 2016 yılında yayımladığı "Üriner Sistem ve Erkek Genital Organları Tümörleri Sınıflandırması" kitabında yer alanprovizyonel bir antitedir. Bu antite içerisinde, ALK geninin farklı genlerle translokasyonlarını gösteren renal hücreli karsinomlar yer almaktadır. ALK, son zamanlarda geliştirilen hedefe yönelik tedavi yöntemleri için odaklanılmış genler arasında yer almaktadır. ALK inhibitörleri, anaplastik büyük hücreli lenfoma, akciğerin küçük hücreli dışı karsinomları ve diğer bazı solid tümörlerde kullanılmaktadır. ALK inhibitörleri, özellikle akciğer adenokarsinomlarında hedefe yönelik ajan olarak tedavi sürecinde rutin olarak kullanılmaktadır. ALK inhibitörlerine klinik yanıt veren ALK rearanjmanı gösteren renal hücreli karsinomların bildirilmesi bu olgulara yönelik hedeflenebilir terapötik seçenek sunmaktadır. Son zamanlarda artan çalışmalarla birlikte ALK rearanjmanı gösteren renal karsinomların sayısında artış bildirilmiştir. Önceki çalışmalarda ALK-RHK;Afrikalı-Amerikalı, beyaz ve Asya kökenli insanlarda tanımlanmış olup geniş toplumsal dağılım göstermekte olduğu belirtilmektedir. ALK-RHK'ların toplumlar arası insidansının farklılık gösterbileceğini belirten çalışmalar mevcuttur. Türkiye'de ALK-RHK'lara yönelik ulaşabildiğimiz bir çalışma mevcut değildir. ALK-RHK'lar çok değişken morfolojik ve immunohistokimyasal özellikler sergileyebilmektedir. Bu çalışmada renal hücreli karsinomlar içerisinde farklı histomorfolojik özellikler gösteren ALK rearanjmanı gösteren renal hücreli karsinon olgularının belirgin ve yaygın morfolojik özelliklerini ortaya koymayı, insidans açısından toplumsal farklılık gösterebilen bu tümörün Türkiye'deki sıklığını immunohistokimya ve FISH yöntemini kullanarak belirlemeyi amaçladık. Gereç ve yöntem:Bu çalışmada; Sağlık Bakanlığı Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Patoloji kliniğinde Ocak 2010- Haziran 2020 yılları arasında "renal hücreli karsinom" tanısı almış276 olguya ait nefrektomi materyaline ait Hematoksilen&Eozin (H&E) boyalı arşiv preparatları iki gözlemci tarafından ışık mikroskobu ile yeniden incelenmiştir. Olgular nekroz, lenfovasküler invazyon, perirenal yağ doku invazyonu varlığı, rabdoid/sarkomatöz transformasyon açısından yeniden değerlendirilmiştir. Tümör alttipi ve DSÖ/UÜPDnükleer derecesi Üriner Sistem ve Erkek Genital Organları Tümörleri Sınıflandırmasına uygun olarak yeniden düzenlenmiştir. Olguların farklı tümör paterni gösteren nekroz alanlarının en az olduğu blokları seçilerek ALK immunohistokimyası uygulanmıştır. ALK ile pozitif boyanan olgular ile TMA bloğu hazırlanarak FISH çalışılmıştır. Bulgular:Olguların 170 (%62) 'i erkek, 106'sı (%38) kadındır. Tüm hastaların yaş ortalaması 61.3 (29-92) 'tür. Olguların 195 (%70.7) 'i BHRHK, 21(%7.6) 'i KRHK, 1 (%0.4) 'i PBHRHK, 34 (%12.3) 'ü PRHK-1, 9 (%3.3) ' u PRHK-2, 3 (%1.1) 'ü OPRHK ve 12 (%4.7) 'si sınıflandırılamayan RHK'dan oluşmaktadır. DSÖ/UÜPD derecelendirme sistemine göre olguların 126 (%49) 'sı derece 2, 89 (%35) 'u derece 3 26 (%10) 'sı derece 1 ve 14 (%5) 'ü derece 4'tür. Olguların 83 (%30) ' ünde perirenal invazyon, 22 (%8) 'sinde lenfovasküler invazyon mevcuttur. Olguların 58 (%21) 'inde tümör nekrozu izlenmiştir. Olgulardan sağ olan 218 kişinin 127'si erkek, 91 kadın; ölen 58 kişinin 43'ü erkek, 15'i kadındır. Ölen hastaların ortalama yaşam süresi 22 (1-102) aydır. Ölen hastaların 43 (%74)'ü erkek, 15 (%26)'i kadındır. Ölen hastalara ait tümörlerin 41 (%71) i BHRHK, 7 (%12) 'si RHK, sınıflandırılamayan, 5 (%9)'i PRHK-2, 4 (%7)'ü PRHK-1 ve 1 (%2)'i KRHK, ven morfolojisindedir. Ölen hastalara ait tümörlerin 26 (%48)'si derece 3, 14 (%26)'ü derece 2, 10 (%19) 'u derece 4 ve 4 (%7)'ü derece 1'dir. Ölen hastalara ait tümörlerin 27 (%47)'sinde perirenal invazyon, 11 (%19)'inde lenfovasküler invazyon izlenmiştir. 22 (%38) olguda nekroz mevcuttur. Sağkalım açısından tümör subtipleri, nükleer derece, perirenal invazyon, lenfovasküler invazyon ve nekroz varlığı açısından anlamlı fark bulunmuştur. Olguların 8 (%2.9)'i ALK immunohistokimyası ile pozitif, 268 (%97.1)'i negatif boyanmıştır. ALK ile boyanan tümörlerin 4'ü erkek, 4'ü kadındır. ALK ile boyanma gösteren olguların ortalama yaşı59.3 (38-78)'tür. ALK ile boyanma gösteren olgulardan 2 (%25)'i ölü, 6 (%75)'sı sağdır. ALK pozitif olgularda ortalama sağkalım 34 (4-69) ay iken negatif olgularda ortalama sağkalım 48.7 (1-114) aydır. ALK ile pozitif boyanan olguların 4 (%50) 'ü perinükleer, 3 (%37.5) 'ü sitoplazmik, 1 (%12. 5) 'i membranöz paternde boyanmıştır. ALK ile boyanan olguların 3 (%37.5) 'i KRHK, 2 (%25) 'i BHRHK, 2 (%25) 'si RHK, sınıflandırılamayan ve 1 (%12.5) 'i PRHK-2 morfolojisindedir. KRHK morfolojisi dışındaki ALK pozitif RHK'lardan 3'ü nükleer derece 3, 1'i nükleer derece 2 ve 1'i derece 4'tür. ALK pozitif olguların 3'ünde perirenal invazyon, 2'sinde lenfovasküler invazyon izlenmiş olup 3 olguda nekroz mevcuttur. Olgulardan 1'i perirenal invazyon ve nekroz göstermektedir. 2 olgu da perirenal, lenfovasküler invazyon ve nekroz mevcuttur. İmmunohistokimyasal olarak ALK ile pozitif boyanan olgulara uygulanan FISH çalışmada 3 olguda %15'in üzerinde (%21, %20 ve %18 oranlarında) ayırlma (break apart) izlenmiştir. Olgular BHRHK (Olgu 1), KRHK (Olgu 2) ve kistik PRHK (Olgu 3) morfolojisindedir. Tümörlerden KRHK olgusu dışındaki diğer iki olgu nükleer derece 3'tür. Ortalama tümör çapı 6, 2 (3, 2-11) cm'dir. Sadece bir tümörde (Olgu 1) perirenal invazyon, lenfovasküler invazyon ve nekroz izlenmiştir. Sonuç: Çalışmamızda 276 olguiçinde ALK ile immunohistokimyasal olarak pozitif boyanan 8 olgu izlenmiştir. Bu pozitif olgulara TMA bloğu hazırlanarak çalışılan FISH sonucunda, 3 olguda %15'in üzerinde ayrılma (break apart) izlenmiştir. Olgulardan 1'i BHRHK, 1'i PRHK-2, 1'i KRHK morfolojisindedir. Bu çalışma ALK-RHK üzerine Türkiye'de yapılan ilk çalışmadır. Olgu 1'de tümör içerisinde izlenen nonneoplastik glomerüllerin yer alması daha önceki ALK-RHK'larda tanımlanmamış bir morfolojidir. ALK-RHK'ların toplumsal olarak farklı insidans gösterebileceği düşünülen çalışmalar mevcuttur. Çalışmamızın tümörün Türkiye'deki sıklığı hakkında fikir verebileceği düşünülmektedir. Benzer geniş örneklemli çalışmalarla bulguların tekrarlanması faydalı olacaktır. Bunun yanında ALK inhibitörleri ile tedavi edilen ALK-RHK'larda tedaviye olumlu yanıt aldındığını gösteren çalışmalar mevcuttur. Bu durum küçük hücreli dışı akciğer adenokarsinomlarında rutin bir tedavi seçeneği haline gelene ALK inhibitörlerinin ALK-RHK'larda da hedefe yönelik tedavi seçeneği olarak kullanılmasına olanak sağlamaktadır.