Ratlarda deneysel olarak oluşturulan mide ülserlerinde otolog adipoz doku kaynaklımezenkimal kök hücrelerin terapötik etkinliği
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, İSTANBUL ŞİŞLİ HAMİDİYE ETFAL SAĞLIK UYGULAMA VE ARAŞTIRMA MERKEZİ, CERRAHİ TIP BİLİMLERİ BÖLÜMÜ, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2025
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ELİF TUFAN
Danışman: Uygar DEMİR
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Amaç: Mide ülseri (peptik ülser) yüksek morbidite ve mortaliteye sahip önemli bir gastrointestinal hastalıktır. Mide ülserinin en yaygın nedenleri non-steroid anti-inflamatuar ilaçların (NSAİİ) ve tütünün kullanımıdır. Mide ülseri; nüfusun %4'ünde, çoğunlukla yaşlılarda görülür. Mide ülseri olan hastalar, mide kanaması ve perforasyonu gibi komplikasyonların gelişme riski altındadır. Mide ülserlerini tedavi etmek için; Helikobakter pylori'nin eradike edilmesinde de kullanılan proton pompa inhibitörü (PPİ) içeren çeşitli ilaç kombinasyonları bulunur. Bunların uzun süre kullanımları olumsuz etkilere neden olabilmekte bazen de yetersiz kalabilmektedir. Bu nedenle kısa süreli, hedef ek tedaviler araştırılmaktadır. Mezenkimal kök hücreler (MKH); çoğalabilen, kendini yenileyebilen, birden fazla hücreye farklılaşabilen multipotent hücrelerdir ve çok çeşitli tedavilerde kullanılabilirler. MKH'lerin ürettiği faktörlerin; inflamatuar hastalıklara karşı terapötik etki elde etmek için kullanılabileceği ve hasarlı dokuya aşılanmış MKH'lerin; immün sistem hücreleri, stromal hücreler, endotel hücreleri ve doku progenitör hücreleri ile uyum içinde hareket ederek doku onarımını artırabileceği rapor edilmiştir. Bu çalışmanın amacı MKH'lerin, indometazinin neden olduğu mide ülserinin tedavisindeki etkinliğini değerlendirmek ve ülserin kendi halinde iyileşmesi ile karşılaştırmaktır. Gereç ve Yöntem: 40 adet erişkin dişi Sprague-Dawley rat; negatif kontrol grubu (Grup 1), pozitif kontrol grubu (Grup 2), plasebo grubu (Grup 3) ve MKH tedavi grubu (Grup 4) olmak üzere 4 gruba ayrıldı. Ratların tek taraflı inguinal kıvrımından yağ dokusu alındı ve dokunun homojenizasyonundan sonra MKH tabakası izole edilerek enjeksiyon için hazırlandı. Pozitif kontrol grubunda indometazin ile ülser modeli oluşturularak 1.gün gastrektomi yapıldı. Negatif kontrol grubunda intraperitoneal fosfat tamponlu salin solüsyonu (PBS) enjekte edilerek 4.gün gastrektomi yapıldı. Plasebo grubunda indometazin ile ülser modeli oluşturularak MKH bulunmayan PBS intraperitoneal enjekte edildi ve 4.günün sonunda gastrektomi yapıldı. MKH tedavi grubunda indometazin ile ülser modeli oluşturularak önceden hazırlanan MKH'ler otolog olarak intraperitoneal enjekte edildi ve 4.günün sonunda gastrektomi yapıldı. Laparotomi sırasında peritoneal kavite incelendi ve intrakardiyak kan örnekleri alındı. Elde edilen kan ve mide dokuları, patoloji ve biyokimya laboratuvarlarında ileri analizler için değerlendirildi. Bulgular: Bu çalışmada oluşturulan NSAİİ (indometazin) ile indüklenen deneysel mide ülseri modelinde, histopatolojik ve biyokimyasal parametreler kullanılarak MKH tedavisinin etkinliği değerlendirildi. Histopatolojik analizlerde, MKH tedavisi uygulanan grupta; pozitif kontrol ve plasebo gruplarına kıyasla anlamlı düzeyde daha düşük inflamasyon, fibrozis ve vasküler hasar skorları elde edildi (p<0,001). Epitel rejenerasyonu ve mukozal bütünlük açısından tedavi grubunda belirgin iyileşme gözlendi. Ayrıca, biyokimyasal analizlerde serum düzeyleri ölçülen Tümör Nekroz Faktörü Alfa (TNF-α), İnterlökin-6 (IL-6), Hipoksiye Duyarlı Faktör 1-Alfa (HIF-1α), Matriks Metalloproteinaz-9 (MMP-9) ve Transforme Edici Büyüme Faktörü Beta (TGF-β) gibi proinflamatuar sitokinlerin ve matriks yıkım enzimlerinin tedavi grubunda anlamlı düzeyde azaldığı, buna karşılık Epidermal Büyüme Faktörü (EGF) gibi epitel iyileşmesini destekleyen faktörlerin anlamlı düzeyde yükseldiği tespit edildi (sırasıyla p=0,0813, p=0,0006, p< 0,0001, p< 0,0001, p=0,0020, p< 0,0001). Korelasyon analizleri, histopatolojik inflamasyon skoru ile TNF-α, IL-6 ve MMP-9 düzeyleri arasında pozitif ilişki olduğunu gösterdi (p<0,05). Sonuç: Çalışma sonuçları; adipoz doku kaynaklı MKH'lerin, NSAİİ ile oluşturulan mide ülseri modelinde inflamatuar yanıtı baskılayarak mukozal hasarı azalttığını ve doku iyileşmesini desteklediğini ortaya koymuştur. MKH uygulamasının hem histopatolojik hem de biyokimyasal iyileşme parametrelerini olumlu yönde etkilediği gözlenmiştir. Bu bulgular doğrultusunda, MKH'lerin ülser tedavisinde rejeneratif ve antiinflamatuar bir ajan olarak kullanım potansiyeli taşıdığı ve ilerleyen çalışmalarda alternatif tedavi yaklaşımı olarak değerlendirilmesi gerektiği sonucuna varılmıştır. Anahtar Kelimeler: Gastrik ülser, mezenkimal kök hücre, indometazin