Yeni tanı akut lösemilerde hastalık ve indüksiyon tedavisi ilişkili komplikasyonların değerlendirilmesi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, ANKARA ETLİK ŞEHİR SAĞLIK UYGULAMA VE ARAŞTIRMA MERKEZİ, ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2024
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: GÖZDE MİSKUTULAR
Danışman: Ali FETTAH
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Amaç: Akut lösemiler çocukluk çağının en sık görülen malignitesidir. Geçmişten günümüze tanı ve tedavi açısından birçok gelişme sağlanmış olmakla birlikte morbidite ve mortalitenin en sık nedeni tanı ve tedavi esnasında görülen komplikasyonlardır. Yeni tanı akut lösemi hastalarında erken dönem komplikasyonların tanınması ve tedavi edilmesi hastaların prognozu açısından büyük önem taşımaktadır. Bu çalışmamız yeni tanı akut lösemi hastalarındaki risk faktörleriyle hastalık ve indüksiyon tedavisi ilişkili erken komplikasyonların doğru ve etkin şekilde tanınıp tedavi edilerek hastalığın seyrinde sağ kalım oranınına olan etkisini araştırmayı amaçlamaktadır. Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda Ankara Etlik Şehir Hastanesi Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Kliniği'nde Kasım 2022 - Mart 2024 tarihleri arasında akut lösemi tanısı alan ve takip edilen 1ay - 18 yaş arası 45 hasta değerlendirilmiştir. Hastaların; tanı yaşı, cinsiyeti, ve prenatal özellikleri, ailelerinin demografik özellikleri, başvuru şikayetleri, tanı anındaki fizik muayene bulguları, tanı anındaki laboratuvar tetkikleri ve periferik yayma bulguları, görüntüleme tetkikleri, tanı anındaki hastalık ilişkili komplikasyonlar (metabolik bozukluklar, lökostaz, koagülopati, mediasten tutulumu, santral sinir sistemi tutulumu, göz tutulumu, kemik tutulumu), kemik iliği incelemesi, immün fenotip ve sitogenetik testler, tanı anında risk grubu, tedavi protokolü, indüksiyon tedavisi ilişkili komplikasyonlar (tümor lizis sendromu, akut böbrek hasarı, febril nötropeni ve ilişkili enfeksiyonlar, kültür üremeleri, tedavi süresince yoğun bakım ünitesinde takip ihtiyacı ve yoğun bakım ünitesinde yatış süresi, oral mukozit, tiflit, tromboz, katater ilişkili komplikasyonlar, konvülzyon, nöropati, uygunsuz antidiüretik hormon salınım sendromu (SIADH), steroid kullanımı ilişkili hiperglisemi, adrenal yetmezlik, transaminaz yüksekliği, hipertansiyon, ilaç alerjisi, transfüzyon ihtiyacı ve ilişkili komplikasyonlar, davranış ve uyum bozuklukları ve yönetimi), indüksiyon tedavisi sonrası kemik iliği değerlendirmesi ve minimal kalıntı hastalık (MRD) sonuçları, akut lenfoblastik lösemi hastalarında 8.gün steroid yanıtı, 15. gün kemik iliği incelemesi ve MRD sonuçları, indüksiyon tedavisi ilişkili exitus durumu retrospektif olarak incelenmiştir. Bulgular: Çalışmamıza dahil edilen 45 olgunun 25'i (%55,6) erkek 20'si (%44,4) kızdı. Hastaların ortalama yaşı 86,9±62,1 aydı. Başvuru şikayetlerinde en sık halsizlik (%55,6), ateş (%46,7) ve kas-eklem ağrısı (%33,3) gözlendi. Tanı öncesi şikayetlerinin ortalama 26,8±22,0 gün önce başladığı görüldü. Tanı esnasındaki fizik muayene bulgularında en sık hepatomegali (%66,7), splenomegali (%60), lenfadenopati (%57,8), solukluk (%55,6), peteşi-purpura-ekimoz (%55,6), ateş (%44,4) ve kemik hassasiyeti (%31,1) saptandı. Hastaların başvuru anındaki beyaz küre sayısı ortanca 15370 (1350-895140)/mm3 olarak bulundu. Yedi (%15,6) hastanın başvuru anında beyaz küre sayısının 100.000/mm3'in üzerinde olduğu görüldü. Sadece akut myeloid lösemi (AML) tanılı bir (%2,2) hastaya lökostaz nedeniyle lökoferez uygulandı. Hastaların başvuru anında hemoglobin değeri ortanca 7,5 (3,7-14,7) gr/dl, trombosit sayısı ortanca 54000 (50-486000)/mm3 idi. Altı (%13,3) hastada tanı anında koagülasyon bozukluğu, iki (%5,6) akut lenfoblastik lösemi (ALL) tanılı hastada yaygın damar içi pıhtılaşma (YDIP) izlendi. Tanı anında ALL tanılı dokuz (%20) hastada ürik asit, üç (%6,7) hastada kan üre azotu (BUN) ve üç (%6,7) hastada da kreatinin yüksekliği vardı. Toplam 36 (%80) hastada laktat dehidrogenaz (LDH) yüksekliği saptandı. On bir (%24,4) hastada tanı anındaki postero-anterior akciğer grafisi (PAAG) incelemelerinde mediasten genişlemesi mevcuttu. On bir hastanın 9'u (%25) ALL, 2'si (%22,2) AML tanılı idi. . Sadece T-ALL tanılı bir (%2,2) hastada mediasten basısı mevcuttu. Hastaların %60'ında (n=27) hepatomegali, %66,7'sinde (n=30) splenomegali saptandı. Yirmisekiz (%70) hastanın kemik grafisinde toplamda 45 patolojik görünüm mevcuttu. Sekiz (%17,8) akut lösemi tanılı hastada toplamda 12 oftalmolojik bulgu görüldü. Hastalarda en sık %15,6 (n=7) ile retinal kanama saptandı. Hastaların %73,3'ü (n=33) santral sinir sistemi (SSS) 1, %8,9'u (n=4) SSS 2 ve %17,8'i (n=8) SSS 3 olarak kabul edildi. Kraniyal görüntüleme yapılan ALL tanılı hastaların ikisinde (%13,3), AML tanılı hastaların birinde (%33,3) lösemik tutulum saptandı. 45 hastanın 36'sı (%80) ALL, 9'u (%20) AML olarak değerlendirildi. ALL tanılı hastaların 29'unun (%80,6) B-ALL, 7'sinin (%19,4) T-ALL olduğu görüldü. Morfolojik olarak ALL hastalarında en sık (%52,8) pre B-ALL, AML hastalarında en sık (%33,3) AML-M2 ve AML-M5 saptandı. ALL hastalarının %63,9'u (n=23) orta risk grubu (MRG), %36,1'i (n=13) yüksek risk grubu (HRG) olarak değerlendirildi. AML hastalarının %66,7'si (n=6) HRG, %22,2'si (n=2) MRG ve %11,1'i (n=1) standart risk grubu (SRG) olarak değerlendirildi. Tanı anında on iki (%26,7), takipte iki (%4,4) hastada yoğun bakım ünitesine (YBÜ) yatış ihtiyacı gelişti. İndüksiyon tedavisi sırasında hastaların yedisinde (%15,6) hiperürisemi, yedisinde (%15,6) hiperfosfatemi, altısında (%13,3) hipokalsemi ve dördünde (%8,9) hiperpotasemi geliştiği görüldü. Yedi (%15,6) hastada LDH değeri >1000 U/L idi. Çalışmamızda yedi (%19,4) ALL ve üç (%33,3) AML tanılı olmak üzere toplamda 10 (%22,2) hastada indüksiyon tedavisi ilişkili laboratuvara dayalı tümör lizis sendromu (TLS), T-ALL tanılı iki (%4,4) hastada klinik TLS geliştiği gözlendi. Hastaların %71,1'inde (n=32); ALL hastalarının %63,9'unda (n=23) ve AML hastalarının tümünde indüksiyon tedavisi esnasında febril nötropeni gelişti. hastaların 16'sında (%35,6) bir, yedisinde (%15,6) iki, dokuzunda (%20) üç ve üzeri febril nötropenik atak gelişti. hastaların 17'sinde (%37,8) kan kültüründe, 14'ünde (%31,1) kateter kültüründe üreme saptandı; kültürlerden en sık Staphylococcus epidermidis izole edildi. Toplamda 11 (%24,4) hastada gram pozitif, 7 (%15,6) hastada gram negatif ve 3 (%6,7) hastada fungal kültür üremesi gözlendi. İndüksiyon tedavisi sırasında hastalarda en sık (%40) üst solunum yolu enfeksiyonu (ÜSYE) görüldü. ALL tanılı beş (%11,1) hastada ise invaziv fungal enfeksiyon saptandı; bir (%2,2) hastada septik şok görüldü. Beş (%11,1) hastada tiflit saptandı. Hastalara ortanca 2 (1-27) günde santral venöz kateter (SVK), 35 (1-50) günde port kateter takıldığı görüldü. İndüksiyon tedavisi ilişkili olarak ALL tanılı hastaların 20'sinde (%55,6) nöropati, ikisinde (%5,6) hem nöropati hem de miyopati gözlendi; bir (%2,2) hastada konvülzyon gelişti. ALL tanılı iki (%4,4) hastada SIADH geliştiği saptandı. 15 (%33,3) hastada geçici hiperglisemi gözlendi; iki (%13,3) hastada insülin tedavisi uygulandı. ALL tanılı 15 (%60) hastada kortizol düşüklüğü gözlendi; iki (%5,6) hastada adrenal yetmezlik ilişkili klinik bulgu geliştiği görüldü. Hastaların 38'inde (%84) transaminaz yüksekliği saptandı. Transaminaz yüksekliğinin ortanca 9 (1-63) günde başladığı görüldü. İndüksiyon tedavisinin toplamda 16 (%35,6) hastada ciddi hepatobiliyer toksisiteye neden olduğu görüldü. ALL hastalarının 19'unda (%52,8) hipertansiyon geliştiği, hipertansiyonun ortanca 4 (1-35) günde başladığı görüldü. Sekiz (%17,8) hastada indüksiyon tedavisi ilişkili ilaç alerjisi geliştiği gözlendi. ALL hastalarında alerjik reaksiyon gelişmesine en sık neden olan ilaç %50 (n=3) oranında L-asparajinaz idi. Toplamda 22 (%48,9) hastada uyum bozukluğu geliştiği görüldü. Tanı ve indüksiyon tedavisi boyunca hastalara ortanca dört (1-13) kez toplamda 230 kez eritrosit süspansiyonu (ES) uygulandı. ES transfüzyonu yapılan ortalama hemoglobin değeri 7,3±0,9 gr/dl (min: 3,6 gr/dl, max: 9,4 gr/dl) idi. 38 (%84,4) hastaya ortanca altı (1-23) kez, toplamda 290 ünite trombosit süspansiyonu (TS) verildi. TS transfüzyonu gerektiren trombosit düzeyi ortalama 26879±13811/ mm3 (min: 1000/ mm3, max: 89000/mm3) idi. 26 (%57,8) hastaya ortanca iki (1-14) kez taze donmuş plazma (TDP) transfüzyonu verildi. TDP transfüzyonu gerektiren fibrinojen düzeyi en düşük 65 mg/dl, en yüksek 131 mg/dl olmak üzere ortalama 87 ±16 mg/dl olarak saptandı. 16 (%35,6) hastaya ortanca iki (1-6) kez kriyopresipitat transfüzyonu verildi. Kriyopresipitat transfüzyonu gerektiren fibrinojen düzeyi ortalama 84,4 ±15,4 mg/dl olarak saptandı. Akut lösemi hastalarının %4,4'ünde (n=2) transfüzyon ilişkili reaksiyon geliştiği görüldü. ALL hastalarında 8. gün periferik kanda mutlak blast sayısına göre hastalarda %88,9 (n=32) oranında prednizona iyi yanıt (PGR) görüldü. ALL hastalarında 15. günde kemik iliği 28 (%77,8) hastada M2; 15. gün MRD %63,9 (n=23) oranında <%0,1 ve 33. gün MRD %83 (n=29) oranında <%0,01 idi. AML hastalarında hem 1. hem 2. indüksiyon sonunda değerlendirilen MRD dört (%44,6) hastada ≤%0,1 idi. İndüksiyon tedavisi sonunda akut lösemi tanılı hastaların %93,2'si (n=41); ALL tanılı hastaların %97,2'si (n=35) ve AML tanılı hastaların %77,8'si (n=7), remisyonda olarak değerlendirildi. ALL tanılı bir (%2,2) hasta indüksiyon tedavisi bitiminde invaziv fungal enfeksiyon (IFI) nedeniyle kaybedildi. Sonuç: Akut lösemi hastalarında riske dayalı tedavi planlaması prognozu ve sağkalımı önemli ölçüde artırmıştır. Ancak bu yoğun tedavi rejimleri hastalarda birçok komplikasyona da sebep olmaktadır. Çalışmamızda akut lösemi hastalarının indüksiyon sonu remisyon oranı oldukça yüksektir; sadece bir hasta ek hastalık ve enfeksiyon sebebiyle kaybedilmiştir. Akut lösemi hastalarında uygulanan tedavi protokolleri birçok merkezde ortaktır. Hastaların prognozu ve sağkalımını iyileştirmedeki amaç, tanı anından itibaren ortaya çıkabilecek komplikasyonları öngörerek erken ve etkin şekilde müdahale etmek olmalıdır.