Gebeliğin intrahepatik kolestazında ursodeoksikolik asit tedavisinin maternal serumdaki inflamasyon parametreleri üzerine etkisi

MELİS ECE MEN PEKER

Gebeliğin intrahepatik kolestazında ursodeoksikolik asit tedavisinin maternal serumdaki inflamasyon parametreleri üzerine etkisi

Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, ANKARA ŞEHİR SAĞLIK UYGULAMA VE ARAŞTIRMA MERKEZİ, CERRAHİ TIP BİLİMLERİ BÖLÜMÜ, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2021

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: MELİS ECE MEN PEKER

Danışman: Dilek ŞAHİN

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Gebeliğin İntrahepatik Kolestazında Ursodeoksikolik Asit Tedavisinin Maternal Serumdaki İnflamasyon Parametreleri Üzerine Etkisi Amaç: Gebeliğin İntrahepatik Kolestazı (GİK), gebeliğe özgü ve gebelikte en sık görülen karaciğer hastalığı olup, tedavisinde yaygın olarak kullanılan ursodeoksikolik asitin (UDKA) etki mekanizmaları arasında anti inflamatuar ve immun-modulatuar, sitoprotektif ve safra asit düzeyini değiştirici etkileri olduğu bilinmektedir. UDKA'nın maternal semptomlar ve biyokimyasal değerler üzerinde iyileşme sağladığı gösterilmiştir. Biz çalışmamızda GİK'te safra asitlerine sekonder olarak geliştiği düşünülen inflamatuar sürecin maternal tam kan sayımı ve maternal serum örneğinden elde edilen çeşitli inflamasyon belirteçleri sonuçları ile hastalığın prospektif olarak takibini ve ilacın etki mekanizmasının izlemini amaçladık. Aynı zamanda hastaların klinik iyileşmesinin objektif izlemi amacıyla, hastalar kaşıntı ölçekleriyle değerlendirildi. Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza Ankara Şehir Hastanesi Antenatal ve Perinatoloji polikliniklerine, Ekim 2020- Mayıs 2021 tarihleri arasında vücudunda kaşıntı şikayetiyle başvuran 52 gebe hastadan, 7 hasta safra asit düzeyi 10 μmol/L alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) düzeyleri >40 U/L olan ve doğumdan sonra kendiliğinden düzelen klinik ve laboratuvar bulgularına sahip gebeler, gebeliğe bağlı kolestaz kabul edildi. Çoğul gebelikler, akut veya kronik xii karaciğer hastalığı, böbrek fonksiyon bozukluğu, kronik hipertansiyon, pregestasyonel diyabet gibi ek hastalığı olan gebeler, ayrıca preeklampsi gelişen gebeler, doğum eyleminde olan gebeler, ilacın başlanmasından bir hafta önce herhangi enfeksiyon hastalığı ve semptomu olan gebeler (üst ve alt solunum yolu enfeksiyonu, üriner sistem enfeksiyonu, akut gastroenterit,Covid-19 vb. geçiren hastalar), Covid PCR test sonucu pozitif olan gebeler, membran rüptürü olan gebeler, ateşi olan olgular çalışmaya dahil edilmedi. Çalışmaya dahil edilen gebelerin, kliniğe kabul edildiğinde obstetrik ve genel tıbbi anamnezleri detaylı olarak alınarak hastalığın risk faktörlerinin varlığı sorgulandı. Başvuru anındaki safra asit düzeyi, ALT düzeyi, AST düzeyi ve şiddetli kolestaz varlığı değerlendirilip kaydedildi. Hastaların medikal tedavilerinin başlandığı gün 0. Gün olarak kabul edilerek ilerleyen vizitler bu takvim gününe göre planlandı. Hastaların çalışmada verilen takip süreleri bu takvim gününe göre hesaplandı. Çalışmaya dahil olan hastalar UDKA başlanan gün 0. Gün olarak kabul edilerek takibe alınmasının ardından, olguların planladığı şekilde 0. Gün, 7. Gün, 14. Gün ve 28.gün vizitlerinde maternal kan sayımı örneğinden inflamasyon parametreleri çalışılarak, tedavinin ve hastalık sürecinin izlemi amaçlandı. Bu vizitlerde seçilen paramatrelerin hastalık şiddetiyle korelasyonu ve prospektif olarak değişimini izlenmesi amaçlandı. Hastalara semptomatik değerlendirme için 5-D Kaşıntı Ölçeği ve Sayısal Derecelendirme Ölçeği (Numeric Rating Scale) uygulandı. Bu ölçekler medikal tedavi başlandığında (0. gün) ve ilaç kullanımın 2. haftasında yapıldı. UDKA başlanan gebelik haftası, UDKA kullanma süreleri, ursodeoksikolik asit dozları, antihistaminik kullanıp kullanmadıkları, antihistaminik başlanan hafta ve antenatal kortikosteroid uygulanması kaydedildi. Doğum indüksiyon yöntemlerinin kullanımı, fetal distres varlığı, doğum şekli, doğumun gerçekleştiği hafta, sezaryen endikasyonları, yenidoğanın cinsiyeti, yenidoğanın kilosu, yenidoğan 1. ve 5. dk APGAR skorları çalışmamızda incelenmiştir. Araştırmada yer alan değişkenlerin tanımlayıcı istatistiksel verileri, ortalama, standart sapma yüzde, medyan, minimum-maksimum, çeyrekler arası yüzde olarak verildi. Araştırmada yer alan değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu grafiksel xiii olarak ve Shapiro-Wilks testi ile değerlendirildi. Değişkenlerin normal dağılım göstermediği belirlendi. Bunun için niceliksel veriler ortanca (çeyrekler arası yüzde) olarak ifade edildi. Araştırma kapsamında elde edilen kategorik değişkenlerin dağılımını göstermek amacıyla sayı (n) ve yüzde değerleri verildi. Normal dağılım göstermeyen niceliksel verilerin değerlendirilmesinde; gruplar arası karşılaştırmada Mann Whitney U, gruplar içi karşılaştırmada ise Wilcoxon İşaretli Sıra Testi kullanıldı. Kategorik verilerin karşılaştırılması için Ki-Kare Testi kullanıldı. Ayrıca değişkenler arası ilişkilerin incelenmesinde Sperman's Rho korelasyon testi kullanıldı. İstatistiksel anlamlılık düzeyi 10 μmol/L idi. Şiddetli kolestaz tanılı grup (safra asit düzeyi 40>μmol/L), 6 hastadan (%28,6) oluşmaktaydı. Hastaların 5'nin safra asidi düzeyi 40- 99 μmol/L aralığında olup, 1 hastanın safra asit düzeyi 100 μmol/L değerinin üzerindeydi. Çalışmamıza dahil olan hastaların tanı konulmasını takiben, ortalama medikal tedavi başlanan gebelik haftası 33,292,95 (Hafta) idi. UDKA sonrası doğuma kadar takip süresi ortalama 24,3322,68 (gün) idi. Hastaların günlük kullandığı ortalama UDKA (250 mg oral tablet form) dozu, 3,190,81 tablet/gün idi. Hastalara semptomatik değerlendirme için 5-D Kaşıntı Ölçeği ve Sayısal Derecelendirme Ölçeği (Numeric Rating Scale) uygulandı. Bu ölçekler medikal tedavi başlandığında (0. gün) ve ilaç kullanımın 2. haftasında yapıldı. 5-D ölçeği ile 0. gün elde edilen değerlendirme skoru 18,193,23, 2. haftadaki değerlendirme skoru ise 9,81 3,33 olarak izlendi. Hastalara aynı görüşmelerde Sayısal Derecelendirme Ölçeği uygulandı. Hastaların ilk vizitte ortalama skoru 8,102,29, 2. hafta skorları ise 3,431,74 olarak kaydedilmiştir. Çalışmamızda takip edilen hastaların 16'sının (%76,2) 0-28 günler arasında doğumu gerçekleşti. 0-7 günler arası 5 hasta (%23,8), 7- xiv 14 günler arası 5 hasta (%23,8), 14-28. Günler arası 6 hasta (%28,6) doğumunu gerçekleştirdi. Hastaların tedavi başlangıcından itibaren planlı olarak yapılan vizitlerinde, 0.gün ve 7.gün sonuçları ele alındığında 7 günde eozinofil ve SII değerleri, istatiksel olarak anlamlı düzeyde daha düşük bulunduğu gözlendi (sırasıyla, p=0.04 ve p=0.015). PLO ise istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulundu (p=0.026). 0.gün ve 14.gün vizitlerinde yapılan testlerin sonucunda 14. günde monosit ve RDW değerleri istatiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulundu (sırasıyla, p=0.047 ve p=0.016). Eozinofil ise istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşük bulundu (p=0.003). 0.gün ve 28.gün vizitinde elde edilen sonuçlarda ise 28. günde monosit ve lenfosit değerleri istatiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulundu (sırasıyla, p=0.043 ve p=0.043). MPV ve PLO istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşük bulundu (p=0.043 ve p=0.043). Çalışmamızda, şiddetli ve şiddetli olmayan GİK hasta grupları demografik, klinik, takip, kaşıntı ölçekleri ve laboratuvar parametreleri açısından istatistiksel olarak fark bulunmadı. Şiddetli olan ve olmayan hasta grupları arasında; medikal öyküsü, ilaç kullanımı, obstetrik öyküleri, fetal ve neonatal sonuçlar açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. GİK tanılı hastaların başvuru anındaki açlık safra asidi düzeyi ile ALT pozitif yönde ve orta düzeyde (r: 0.448; p: 0.042) korele bulundu. Ayrıca d-dimer değeri ile de pozitif yönde orta- yüksek düzeyde (r: 0.786; p: 0.021) korele bulundu. Sonuç: Çalışmamızda UDKA tedavisinin GİK'li hastalarda kaşıntı şiddetini azalttığı görüldü. 0-7. günler arasında eozinofil sayısının azalmakta, SII düşmekte, PLO'nun artmakta olduğu görüldü. 0-14. günler arasında ise eozinofil sayısının azaldığı, monosit sayısının ve ve RDW'nin arttığı izlendi. 0-28. günler arasında ise MPV ve PLO azalmakta, monosit ve lenfosit sayılarının artmakta olduğu görüldü. UDKA'nın etki mekanizmaları farklı yollardan olmakla birlikte, UDKA'nın anti inflamatuar etkisinin tam kan parametreleri üzerinden prospektif olarak gösterilmesini sağlaması nedeniyle, çalışmamız literatürdeki bu konudaki ilk çalışmadır. Bizim çalışmamızda araştırdığımız tam kan parametreleri, GİK üzerine yapılmış önceki çalışmalarda farklı sonuçlar olarak dokümente edilmiştir. UDKA tedavisi alan GİK hastalarının, inflamatuar belirtçeleri üzerine değişimin araştırılması için prospektif randomize kontrollü geniş sayıda hasta içeren çalışmalara ihtiyaç olduğu kanaatindeyiz. Anahtar Kelimeler: Gebeliğin İntrahepatik Kolestazı, Serum Maternal Akut Faz Reaktanları, İnflamasyon, Tam Kan Sayımı, Pruritus, Serum Safra Asitleri