Ratlarda asetaminofen ile oluşturulmuş karaciğer toksisitesinde mitokondri transplantasyonunun etkisinin araştırılması

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, GÜLHANE SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, FİZYOLOJİ ANABİLİM DALI, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2019

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: ÖNER ÜLGER

Danışman: Mehmet ÖZLER

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Günümüzün en yaygın olarak kullanılan ilaçlarından biri olan asetaminofenin (APAP) aşırı dozda kullanılması ölümcül karaciğer hasarlarına neden olabilmektedir. APAP toksisitesinin hasar mekanizmalarından bazıları mitokondriyal fonksiyon bozukluğu, hepatosit nekrozu ve oksidatif strestir. Çalışmamızda bu hasar odaklarına karşı kök hücrelerden izole edilen mitokondriler nakledilmiştir. Bu çalışma ile karaciğer ilaç toksisitesinde üzerinde yeterli çalışma yapılmamış olan mitokondri uygulamasının APAP toksisite tedavisine katkıda bulunup bulunmayacağının araştırılması amaçlanmıştır. Çalışmamızda 42 adet "Sprague-Dawley" cinsi erkek sıçan kullanılmış ve sıçanlar basit rastgele örnekleme ile 6 gruba ayrılmıştır. Ardından oral gavaj yoluyla toksik dozda (1g/kg) APAP uygulanmıştır. Mitokondri naklinin etkinliği klinik tedavide kullanılan n-asetilsistein (NAC) uygulaması ve kontrol gruplarıyla kıyaslanarak değerlendirilmiştir. Değerlendirmeler histolojik analiz (hematoksilen eozin boyaması), kan örneklerinin biyokimyasal analizleri (AST, ALT, LDH ve ALP) ve oksidatif stres analizleriyle (MDA, SOD, TAS, TOS ve GSH) yapılmıştır. Ayrıca izole edilen mitokondrilerin canlılık ve fonksiyonelliği değerlendirilmiş ve nakledilen mitokondrilerin hedef hücrelere dağılımı gösterilmiştir. Elde edilen sonuçlara göre toksik doz APAP uygulamasının karaciğer sentrilobüler alanlarında hepatosit nekrozu, dejenerasyon ve inflamasyona neden olduğu, AST, ALT ve LDH seviyelerini artırdığı ve GSH miktarını azalttığı görülmüştür. Mitokondri naklinin ise histolojik olarak doku hasarını tamamen engellediği ve karaciğer enzim seviyelerini Sham grubuna benzer seviyelere getirdiği görülmüştür. NAC uygulaması ise APAP grubuna göre hepatosit nekrozunu engellemiş ve hepatik GSH' yı korumuştur. Mitokondri grubunda inflamasyon NAC grubuna göre anlamlı olarak daha az bulunmuştur. Sonuç olarak toksik doz APAP uygulamasının ciddi doku hasarına yol açtığı, mitokondri naklinin bu doku hasarını önemli ölçüde tamir ettiği ve mitokondri grubuyla karşılaştırıldığında NAC uygulamasının kısmi bir iyileşme sağlayabildiği görülmüştür. Anahtar Kelimeler: APAP, Asetaminofen, karaciğer toksisitesi, mitokondri transplantasyonu, mitokondri nakli, N-asetilsistein, NAC