Multiple skleroz hastalığında nükleer manyetik rezonans tabanlı metabolomik profilleme
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2024
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: GÜLLÜ TARHAN
Danışman: Saime Füsun DOMAÇ
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Giriş ve Amaç Multiple Skleroz (MS) inflamasyon, miyelin kaybı ve akson hasarı ile ortaya çıkan otoimmün bir santral sinir sistemi (SSS) hastalığıdır. MS'in tanısı klinik olup, radyolojik ve laboratuvar bulgularla desteklenir. Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG)'nin yaygınlaşması, hastalığın tanısında yardımcı olmanın yanı sıra, klinik şikayetlerle uyumsuz olarak rastlantısal olarak saptanan değişikliklerin oluşturduğu kafa karışıklığını da beraberinde getirmiştir. Bu nedenlerden dolayı Radyolojik İzole Sendrom (RİS), kavramı ortaya çıkmıştır. RİS, klinik olarak MS belirtileri göstermeyen ancak MS şüphesi uyandıran anormalliklerle karakterize edilir. RİS, henüz MS olarak kabul edilmemekle birlikte, 3'te biri 5 yılda MS'e dönüştüğü için bu hastalarda klinik ve radyolojik takip önerilmektedir. Bu çalışmada, MS veya RİS ön tanısı ile izlenen ve henüz herhangi bir tedavi almamış hastalar ile sağlıklı kontrollerin vücut sıvılarının metabolomik profillemesi yapılmıştır. Bu amaçla, hasta gruplarının metabolomik profilleri kendi içlerinde ve sağlıklı kontrollerle karşılaştırılarak, hastalığın erken tanısına katkı sağlanması hedeflenmiştir. Yöntem Bu çalışmada, 63 hasta (30 RİS, 33 MS) ve 29 sağlıklı kontrolün vücut sıvıları kullanılmıştır. Hasta grubundan beyin-omurilik sıvısı (BOS), serum ve idrar örnekleri; sağlıklı gruptan kan ve idrar örnekleri toplanmıştır. Vücut sıvılarının metabolomik profilleri Nükleer Manyetik Rezonans spektroskopisi (NMRS) kullanılarak oluşturulmuştur. NMRS yoğunluk verileri, MetaboAnalyst R paketi kullanılarak otomatik ölçeklendirme ve log dönüşümü sonrası çok değişkenli istatistikler ile MS, RİS ve sağlıklı kontrollü kişilerin vücut sıvılarının yoğunlukları, yolak bozuklukları ve hastalık zenginleştirme analizleri uygulanarak karşılaştırılmıştır. Bulgular BOS analizinde, MS grubunda RİS grubuna göre laktat, kreatin fosfat ve pirüvat seviyelerinin; serumda S-sülfosistein ve agmatin seviyeleri istatiksel olarak anlamlı yüksek bulunmuştur (p≤ 0.05). İdrar metabolitlerinin MS-RİS karşılaştırmasında ise MS grubunda artanlar: kreatin, sistin, 2-aminobutirat, askorbik asit; RİS grubunda artanlar: 3-hidroksibutirat, 2-oksobutirat, izolösin, guanidi-nosüksinat olarak saptanmıştır (p≤ 0.05). Tüm vücut sıvılarında yapılan Temel Bileşenler Analizi (PCA) ve Kısmi En Küçük Kareler Regresyon Analizi (PLS-DA), MS;RİS ve kontrol gruplarını yeterince ayıramamıştır. Ancak, grafiklerde hasta ve kontrol ayrımının daha net, MS ve RİS ayrımının ise daha belirsiz olduğu dikkat çekmiştir. RİS grubunun BOS sonuçları üzerinde yapılan Zenginleştirme Analizi (insan çalışmalarıyla toplanmış ~13,000 metabolit seti ile karşılaştırma), MS hastalığı ile yüksek derecede uyumlu olduğu bulunmuştur (Zenginleştirme oranı = 1.8). Serum ve idrar için birbiri ile ilişkisiz birkaç hastalık zenginleştirme oranı gözükse de (Zenginleştirme oranı >1.5) anlamlı ilişki kuracak bir hastalık korelasyonu bulunmamıştır. Sonuç MS ve metabolik çalışmalar konusunda, bu çalışma ve literatür genellikle örtüşen sonuçlar ortaya koysa da, her bir vücut sıvısında öne çıkan metabolitlerde farklılıklar göstermektedir. Bu çalışma MS ve RİS hastalarında oksidatif stres mücadelesinde azalma, artmış protein yıkımı, amino asit ve enerji metabolizmasındaki değişiklikler ve hücresel sinyalizasyonun mekanizmalarında bozulmalar olduğunu göstermektedir. Burada elde edilen bulgular, başka bir ayrımı vurgulamaktadır. Metabolomik profil çıkarma yöntemlerinde tek bir biyobelirtecin öne çıkmasını beklemek yerine, hastanın genel sonuçlarının topluca değerlendirilerek kapsamlı bir analiz yapılmasının önemi ortaya çıkmaktadır. RİS hastalarının bulgularının MS ile tutarlı olması, NMRS tekniği ve metabolomik profillemenin, özellikle BOS için, MS tanı kriterlerinde yaygın olarak benimsenmesi ve kullanılması gerektiğini göstermektedir. Ayrıca, bu çalışma RİS hastalarının MS' in bir alt türü olduğuna dair laboratuvar kanıtları sunmaktadır.