Hedeflendirilmiş NVP-BEZ235 ilacının gemsitabine dirençli üçlü negatif meme kanseri hücre hattındaki antikanser etkisinin araştırılması
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, HAMİDİYE SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, MOLEKÜLER BİYOLOJİ VE GENETİK ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2025
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ŞURANUR AYVAZ
Danışman: Zeynep Büşra BOLAT
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Amaç: Üçlü negatif meme kanseri (ÜNMK), sınırlı tedavi seçenekleri ve kötü prognozuyla agresif bir tümör alt tipidir. Gemsitabine karşı gelişen ilaç direnci, ÜNMK tedavisinde önemli bir engel oluşturmaktadır. Bu çalışmada, gemsitabin dirençli MDA-MB-231GEM hücre hattı oluşturulmuş, geliştirilen dirençli hücre hattında PI3K/mTOR ikili inhibitörü olan NVP-BEZ235'in, folik asit ile fonksiyonelleştirilmiş PEG kaplı altın nanoparçacıklar (FA/BEZ@PEG-AuNP) kullanılarak hedefli taşınmasının terapötik potansiyeli araştırılmıştır. Gereç ve Yöntem: Çalışmada, gemsitabin ile uzun süreli aşamalı tedavi uygulanarak MDA-MB-231GEM hücre hattı geliştirilmiştir. Direncin gelişimi direnç faktörü hesaplanarak doğrulanmıştır. Geliştirilen FA/BEZ@PEG-AuNP sisteminin sitotoksik etkileri resazurin bazlı hücre canlılık analiziyle değerlendirilmiş, hedefleme etkinliği gerçek zamanlı PCR ile folat reseptör α (FRα) ekspresyonu üzerinden doğrulanmıştır. Yara iyileşmesi, koloni oluşturma ve hücre döngüsü analizleri ile geliştirilen sistemin proliferasyon, migrasyon ve hücre ölüm mekanizmaları üzerindeki etkileri incelenmiştir. Ayrıca sistemin apoptozla ilişkili genler üzerindeki etkisi gerçek zamanlı PZR ile değerlendirilmiş ve invazyon kapasitesi Transwell invazyon tahlili ile analiz edilmiştir. Bulgular: FA/BEZ@PEG-AuNP sistemi, MDA-MB-231GEM hücrelerinde serbest ilaca kıyasla daha güçlü antiproliferatif ve antimetastatik etkiler göstermiştir. Koloni oluşturma kapasitesinin anlamlı şekilde azaldığı, hücre migrasyonunun inhibe edildiği ve SubG0 fazında artışla birlikte apoptozun indüklendiği gözlemlenmiştir. Ayrıca FA/BEZ@PEG-AuNP sisteminin sağlıklı hücrelere karşı düşük toksisite göstermesi sayesinde yüksek bir terapötik endeks değerine ulaştığı belirlenmiştir. Gerçek zamanlı PZR analizleri, FA/BEZ@PEG-AuNP uygulamasının BAX ve Kaspaz-3 gibi pro-apoptotik genlerin ekspresyonunu artırarak, BCL-2 gibi anti-apoptotik genlerin baskılanmasına yol açtığını göstermiştir; invazyon analizi ise geliştirilen sistemin hücre invazyon kapasitesini belirgin şekilde azalttığını ortaya koymuştur. Sonuç: FA/BEZ@PEG-AuNP sistemi, ÜNMK'de dirençli hücrelere karşı güçlü antiproliferatif ve antimetastatik etki göstererek, hedefe yönelik tedaviler için umut verici bir yaklaşım sunmaktadır. Anahtar Kelimeler: Altın Nanoparçacık, Gemsitabin, Hedefe Yönelik Tedavi, İlaç Direnci, Üçlü Negatif Meme Kanseri