Meme kanseri immün alt tiplerinde Oleokantal ve HSP ı̇nhibitörü kinoksalinon-tiyazol hibrit bileşiklerinin antikanser etkisinin araştırılması

MERVENUR USLU

Meme kanseri immün alt tiplerinde Oleokantal ve HSP ı̇nhibitörü kinoksalinon-tiyazol hibrit bileşiklerinin antikanser etkisinin araştırılması

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, HAMİDİYE SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2025

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: MERVENUR USLU

Danışman: Halime Hanım PENÇE

Özet:

Amaç: Bu çalışma, meme kanserinin immün alt tiplerinde hücre proliferasyonuna yol açan mekanizmaları hedef alarak, Isı Şok Proteini (HSP) inhibitörü olarak tasarlanan kinoksalinon-tiyazol bileşiklerinin potansiyel etkilerini değerlendirmeyi amaçlamaktadır. Ayrıca, zeytin fenoliği Oleokantal'ın meme kanseri hücrelerinde ortaya çıkardığı moleküler düzeydeki antikanser etkilerin araştırılması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Çalışmada MCF-7, MDA-MB231, 4T1 ve hTERT hücre hatlarına 7DA, 7BH ve Oleokantal farklı konsantrasyonlarda uygulanarak 48 ve 72. saatlerde MTT ile hücre canlılığı, IC₅₀ değerleri ve seçicilik indeksleri belirlenmiş; ardından hücrelerden total RNA izolasyonuyla elde edilen komplementer DNA (cDNA)'lar kullanılarak gerçek-zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (RT-qPCR) ile kanser sinyal yolaklarındaki gen ekspresyon değişiklikleri analiz edilmiştir. Moleküllerin apoptoz ve hücre döngüsü üzerindeki etkileri ise akım sitometrisi ile değerlendirilmiştir. Bulgular: 7DA ve 7BH isimli Hsp inhibitörleri ile Oleokantal'ın MCF-7, MDA-MB231 ve 4T1 meme kanseri hücrelerinde sitotoksik etkiler oluşturduğu saptanmıştır. 7DA, 7BH ve Oleokantal uygulamaları tüm hücre hatlarında apoptozu belirgin biçimde artırmış ve MCF-7 hücre hattı akım sitometrisi sonuçlarına göre, 7DA toplam %21,78, MDA-MB231 hücre hattında 7BH %12,17, 4T1 hücre hattında Oleokantal ise %28,16 oranında apoptozu indüklemiştir. Hücre döngüsü analizinde hücre hatlarında özellikle G0/G1 ve G2/M fazlarında duraksamaya yol açmıştır. qPCR analizleri, metastaz ve anjiyogenezle ilişkili ANGPT2, CCL2, HMOX1 ve SOX10 gibi genler güçlü baskılanırken; DDIT3 ve CASP9 gibi stres ve apoptoz genlerinin arttığını göstermiştir. Ayrıca Hsp ile ilişkili HSP90AB1 ve HSPB1'deki artış ile CDC37'deki azalma ile ATG7 gibi otofaji ile ilişkili genlerdeki artış, bileşiklerin düzenleyici proteastaz mekanizmaları da etkilediğini göstermiştir. Sonuç: HSP inhibitörleri ve Oleokantal, meme kanseri hücrelerinde antikanser etkinliği belirgin şekilde artırmıştır. 7DA ve 7BH bileşikleri, seçici etkileriyle yeni nesil güçlü ilaç adayları olarak öne çıkmaktadır. Ayrıca, Oleokantalın hedefe yönelik ve doğal bir tedavi seçeneği olarak meme kanseri terapilerine ışık tutabileceği düşünülmektedir. Anahtar Kelimeler: Apoptoz, Hsp, İnhibitör, Meme Kanseri, Oleokantal, Sinyal Yolakları.