In vitro Alzheimer Hastalık Modelinde naringin ve ursolik asidin etkilerinin incelenmesi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, GÜLHANE SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, FARMASÖTİK TOKSİKOLOJİ ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2025
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: EMRE KORKMAZ
Danışman: Merve GÜDÜL BACANLI
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Alzheimer hastalığı (AH), günümüzde tedavi ve önleme yöntemlerinin yetersiz kaldığı, önemli bir halk sağlığı sorunu olarak öne çıkmaktadır. Son yıllarda, hastalığın patofizyolojisine yönelik yeni stratejiler geliştirilmesi amacıyla, fitokimyasal bileşiklerin nöroprotektif etkilerinin araştırılmasına artan bir ilgi mevcuttur. Bu kapsamda, turunçgillerde bulunan bir flavonoid olan naringin, antienflamatuvar, antiviral, antioksidan ve antihipertansif etkileriyle dikkat çekmektedir. Kardiyo- ve serebrovasküler hastalıkların tedavisindeki potansiyelinin yanı sıra, lipopolisakkarit (LPS) kaynaklı nöronal apoptozu azaltıcı etkisi gösterilmiş ve Alzheimer patolojisi üzerindeki olası etkileri de araştırılmaya başlanmıştır. Benzer şekilde, elma, fesleğen, çilek ve meyve kabuklarında bulunan doğal bir triterpenoid olan ursolik asit, antioksidan, antikanser ve antienflamatuvar özellikler taşımakta olup, nöroprotektif etkilerinin özellikle oksidatif stresin baskılanması ve pro-enflamatuvar sinyallerin inhibisyonu ile ilişkili olduğu bildirilmektedir. Bu çalışmada, naringin ve ursolik asidin AH üzerindeki olası etkileri, insan nöroblastoma hücrelerinde (SH-SY5Y) difenilalanin (FF) ile oluşturulan bir in vitro AH modelinde değerlendirilmiştir. Öncelikle 3-(4,5-Dimetiltiazol-2-il)-2,5-Difeniltetrazolyum bromür) (MTT) testi ile bu bileşiklerin sitotoksik etkileri ve model üzerindeki etkileri belirlenmiştir. Ardından, belirlenen etkili konsantrasyonlarda, hücre içi reaktif oksijen türleri (ROT) düzeyleri ölçülerek antioksidan kapasiteleri incelenmiştir. DNA hasarı tek hücre jel elektroforez (Comet) analizi ile, apoptoz düzeyleri ise Annexin V-FITC/PI boyama yöntemiyle akım sitometrisi kullanılarak belirlenmiştir. Ayrıca, AH patofizyolojisine ilişkin biyogöstergeler olan amiloid prekürsör protein (APP), tau ve amiloid beta (Aβ) düzeyleri ile enflamatuvar yanıtı yansıtan kaspaz (C)1q, C3, C6, C9, interlökin (IL)-1α, IL-6, IL-10, dönüştürücü büyüme faktörü (TGF)-β, tümör nekroz faktör (TNF)-α gibi biyogöstergeler kantitatif olarak analiz edilmiştir. Elde edilen bulgular, naringinin düşük konsantrasyonlarda oksidatif stresi anlamlı düzeyde azaltarak Aβ, tau ve APP düzeylerinde düşüş sağladığını; ayrıca AChE aktivitesini inhibe ederek kolinerjik sistemin korunmasına katkıda bulunduğunu ve enflamatuvar yanıtı baskılayıcı etkiler gösterdiğini ortaya koymuştur. Ursolik asit ise apoptoz ve genotoksisiteyi artırma potansiyeline sahip olmasına rağmen, AH modelinde Aβ, APP ve tau birikimini baskılamış, enflamatuvar sitokin ve kompleman protein düzeylerinde genel bir azalma eğilimi göstermiştir. Bu veriler hem naringin hem de ursolik asidin AH'ye karşı potansiyel etkili ajanlar olabileceğini düşündürmektedir. Ancak AH'de kullanım açısından bu bileşikler üzerine yapılacak ileri farmakodinamik ve toksikolojik çalışmalara gereksinim duyulmaktadır.