Primer membranöz nefropatili hastalarda farklı immunosupresif tedavi protokollerine yanıt ve renal sağkalımı etkileyen faktörlerin değerlendirilmesi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, İSTANBUL HASEKİ SAĞLIK UYGULAMA VE ARAŞTIRMA MERKEZİ, DAHİLİ TIP BİLİMLERİ BÖLÜMÜ, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2020
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: MERVE EZİRCAN ALAY
Danışman: Sami UZUN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Amaç: Primer membranöz nefropati (MN), diyabetik olmayan erişkinlerdeki nefrotik proteinürinin en sık sebebidir. Hastalığın seyri spontan remisyondan son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) gelişimine kadar değişkenlik gösterebilir. Hastalığın doğal seyrindeki farklılıklar nedeniyle her hastaya uygulanabilecek standart bir tedavi söz konusu değildir. İmmunosupresif (İS) tedavi endikasyonu olan hastalarda, tedavi kılavuzlarının önerileri doğrultusunda tedavi rejimleri uygulanmaktadır. Tedavinin belirlenmesi aşamasında, hekimlerin tercihleri, hastaya ait faktörler ve eşlik eden komorbiditeler etkili olabilmektedir. Bu çalışmamızda primer MN hastalarında İS tedavi seçimi ve bunu etkileyen faktörlerin belirlenmesi, ayrıca farklı tedavi rejimlerinde tedaviye yanıt, nüks ve yan etki oranlarının karşılaştırılması ile renal sonlanıma etkilerini değerlendirmeyi amaçladık. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya Aralık 2004 ile Aralık 2018 tarihleri arasında kliniğimizde takip edilmiş olan renal biyopsi ile kanıtlı 97 erişkin primer MN hastası dahil edildi. Hastaların başvuru anı ve takip süresi boyunca tüm klinik ve laboratuvar verileri dosyaları taranarak kaydedildi. Hastalar uygulanan tedaviye göre, İS tedavi almayanlar ve İS tedavi alanlar şeklinde gruplara ayrıldı. Tüm hastaların kullandığı konservatif tedaviler kaydedildi. İS tedavi alan hastaların tedavi protokolü, ne kadar süreyle verildiği, tedavi sırasında gelişen İS ilaçlara bağlı yan etkiler, yanıt durumu ve nüks durumunda sonraki tedavi basamaklarının ne olduğu kaydedildi. Renal sağkalımı etkileyen parametrelerin çok değişkenli analizi Cox regresyon analizi ile yapıldı. İstatistiksel alfa anlamlılık seviyesi p 8 g/gün (yüksek risk) olarak izlendi. Hastaların 35'i (%36,1) konservatif tedavi ile takip edilirken, 62'sine (%63,9) birinci basamak İS tedavi verilmişti. Konservatif tedavi ile takip edilen hastaların 18'inde (%51,4) spontan remisyon izlendi. Birincil tedavide İS tedavi alan 62 hastanın 28'i (%45,2) kalsinörin inhibitörü (Kİ), 14'ü (%22,6) siklofosfamid ve kortikosteroid (KS), 16'sı (%25,8) tek başına KS kullanmıştı. Kontrolsüz diyabet varlığı gibi komorbiditeler ve genç hastalarda gonadotoksisite endişesinin tedavi seçiminde önemli belirleyiciler olduğu görüldü. KS monoterapisi grubunda hasta yaşı diğer gruplardan daha düşük saptandı (p=0,013) ve bu grubun hastalarının neredeyse tamamının biyopsi tarihine göre en eski grupta olduğu görüldü. Tüm tedavi grupları diğer demografik ve biyokimyasal parametreler açısından benzerdi. Her üç tedavi grubunda tedaviye komplet ve parsiyel yanıt ve nüks oranları benzerdi. İkinci yılda anlamlı kalan tek fark KS monoterapi grubunda tGFR avantajının devam etmesiydi (p=0,022). Nüks gelişen hastalara ikincil tedavi olarak daha önce almadığı Kİ bazlı rejim veya Ponticelli rejimi verilmişti. İkincil tedavide tedaviye yanıt ve nüks oranları birincil tedavi ile benzerdi. İS tedavi ihtiyacı olmayan hastalarda renal sağkalım oranları anlamlı düzeyde daha iyiydi (p=0,010). Kreatininde iki kat veya daha fazla artış olan hasta grubunda hipoalbüminemi ve eşlik eden hipertansiyon anlamlı oranda daha yüksekti (sırasıyla p=0,02, p=0,047). Nüks nedeniyle üçüncül ve dördüncül tedavi alan hastalar da olmuştu. Tüm tedavi aşamaları dikkate alındığında Ponticelli rejimi 26 kez, Kİ bazlı rejimler 48 kez, KS monoterapisi 20 kez uygulanmıştı. Kümülatif değerlendirmede tedaviye yanıt ve nüks olmaksızın devam eden remisyon oranları Ponticelli rejiminde %50-%23, Kİ grubunda %56-%35 ve KS monoterapi grubunda %70- %35 olup istatiksel olarak benzerdi. Hiçbir hasta grubunda ölüm ile sonuçlanan ilaç yan etkisi saptanmadı. Renal sonlanımın (serum kreatinin düzeyinde 2 katından fazla artış veya kalıcı renal replasman tedavi ihtiyacı gelişmesi) belirleyicilerini ortaya koymak amacıyla oluşturulan Cox regresyon modellerinde tanı yaşı, cinsiyet, başvuru proteinüri miktarı ve serum ürik asit düzeyi renal kötü sonlanımın bağımsız değişkenleri olarak saptanmasına karşın immunosupresif tedavi grubu anlamlı fark göstermedi. Tartışma ve Sonuç: Primer MN tedavisinde hastaya ait faktörler ve eşlik eden komorbid durumlar hekimin tedavi tercihlerini etkilemektedir. Kİ bazlı tedavilerin tercih edilme oranı daha yüksek görünmektedir. Düşük riski olup İS tedavi verilmeyen grupta yaklaşık %50 spontan remisyon gözlenirken hiçbir hastada renal sonlanım gerçekleşmedi. KS monoterapisinin, KDIGO başta olmak üzere steroidleri monoterapi olarak önermeyen uluslararası kılavuzların yayımlanmasından daha önceki dönemde verildiği görüldü. Ayrıca bu grubun hasta yaşı diğer gruplardan daha düşük saptandı. Diğer demografik, biyokimyasal özellikler ve tedaviye kısmi-tam yanıt ve nüks oranları her üç tedavi grubunda benzerdi. Nüks gelişen hastalarda daha önce almadığı tedavi rejimi ile ikincil tedavi uygulandığında birincil tedavide ulaşılan tedavi yanıt oranlarına ulaşılması dikkat çekici bir bulguydu. Hastaların herhangi bir dönemde almış olduğu tedavi rejimleri kümülatif olarak değerlendirildiğinde de her üç grupta tedaviye yanıt ve nüks oranları benzerdi. Cox regresyon modelinde daha düşük tanı yaşı, erkek cinsiyet, başvuruda daha şiddetli proteinüri miktarı ve serum ürik asit düzeyi renal sonlanımın bağımsız değişkenleri olarak saptandı. Her ne kadar herhangi bir tedavi rejiminin tedaviye yanıt ve nüks gelişimi açısından birbirine üstünlüğü olmadığı gibi renal sonlanımın belirleyicileri arasında da saptanmamış olsa da bu sonuçları yorumlarken immunosupresif tedaviye başlandığı dönem, hastaların demografik özellikleri ve renal hastalık şiddetinin farklılığı gibi faktörler göz önünde bulundurulmalıdır. Anahtar Kelimeler: Glomerülonefrit, Membranöz Nefropati, Nefrotik Sendrom, İmmunosupresif Tedavi