Osteoartrit tedavisinde antienflamatuvar etkili nanopartikül formülasyonlarının geliştirilmesi, in vitro ve sıçanlarda in vivo değerlendirilmesi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, GÜLHANE SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2026
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: FİLİZ ATALAY
Danışman: Cansel KÖSE ÖZKAN
Özet:Amaç: Bu tez çalışmasında osteoartrit tedavisinde kullanılan Barisitinib'in (BAR) intraartiküler yolla uygulanacak nanopartiküler formülasyonları geliştirilerek önformülasyon çalışmalarıyla en uygun formülasyonun belirlenmesi hedeflenmiştir. Vücutta birçok bağlanma bölgesi bulunan ve biyomimetik özelliklerinden yararlanılması amacıyla Heparin ile kaplama yapılarak antienflamatuvar etki, artırılmış biyoyararlanım ve eklem kıkırdağına hedefleme amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Bu amaçla polikaprolakton (PCL) polimeri ve stabilizan olarak polivinil alkolün (PVA) değişik oranları kullanılarak nanopartiküller hazırlanmıştır. Solvent emülsifikasyon-evaporasyon metodu ile hazırlanan çekirdek nanopartiküller polietilen glikol (PEG) ve Heparin ile kaplanarak nanopartikül özelliklerine, stabilitesine, salım özelliklerine ve antienflamatuvar özelliklerine olan etkileri araştırılmıştır. Hazırlanan nanopartiküller etken madde yükleme etkinliği, partikül büyüklüğü, polidispersite indeksi, zeta potansiyeli, morfolojik özellikleri, in vitro çözünme hızı, stabilitesi açısından değerlendirilmiştir. Çekirdek nanopartiküller ve kaplı nanopartiküller karakterizasyon çalışmalarının yanında etken madde içermeyen ve etken madde içeren çekirdek ve kaplı nanopartiküller ile hücre kültür hattında etken maddenin sitotoksisitesi ve formülasyonların antienflamatuvar etkinliği incelenmiştir. Wistar albino ratlarla yapılan in vivo çalışmalarda, osteoartrit model oluşumu ve uygulanan formülasyonların antienflamatuvar etkinliği araştırılmıştır. Bulgular: Optimum formülasyon olarak öne çıkan Heparin kaplı barisitinib nanopartikülünün partikül boyutu 122,0±0,53 nm, PDI değeri 0,060±0,032, ZP 35,49±6,63 mV ve %EE 29,52 olarak ölçülmüştür. Salım çalışmalarında nanopartiküler formülasyonun serbest etken maddeye kıyasla daha yavaş salım gösterdiği, Heparin kaplı optimum formülasyonun ise çekirdek nanopartikül ile benzer salım kinetikleri gösterdiği görülmüştür. Sitotoksisite çalışmalarında kaplı nanopartiküller çekirdek nanopartiküllere göre canlılık üzerinde toksisite artışına neden olmamış serbest etken maddeye göre toksisiteyi önemli ölçüde azaltmıştır. THP-1 hücre hattı üzerinde yapılan sitokin ölçümlerinde KNP-2 formülasyonu enflamasyonu azaltmada en etkili formülasyon olarak bulunmuştur. İn vivo çalışmalarda Heparin kaplı barisitinib nanopartikülleri en yüksek antienflamatuvar etkinlik göstermiştir. Sonuç: Elde edilen bulgular Heparin kaplı nanopartiküler sistemlerin farmakodinamik etkinliği artırdığı ve güvenlik profilinde iyileşmeler sağladığını düşündürmüştür. Anahtar kelimeler: Barisitinib, Osteoartrit, Nanopartikül, Heparin Kaplama, İntraartiküler