Noonan sendromu tanılı hastalarda klinik bulgular ve moleküler analiz sonuçlarının değerlendirilmesi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, ANKARA ŞEHİR SAĞLIK UYGULAMA VE ARAŞTIRMA MERKEZİ, DAHİLİ TIP BİLİMLERİ BÖLÜMÜ, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2023
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ELİF SARIKAYA
Danışman: Esra KILIÇ
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Giriş ve Amaç: Noonan Sendromu otozomal dominant kalıtım gösteren, nöro-kardiyo-fasiyo-kutanöz hastalıklar olarak bilienen RAS-MAPK yolundaki birden fazla mutasyonun neden olabildiği RASopati grubu hastalıklardan en sık görülenidir. İnsidansı 1/1000-1/2500 canlı doğumda birdir. Klinik olarak NS tanısı düşünülen olgularda günümüzde yeni nesil dizileme yöntemi genetik inceleme yapılmaktadır. Çalışmamızda Noonan Sendromu tanısı ile takip edilen hastaların klinik ve moleküler bulgularının değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Bu çalışmada Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji Onkoloji Eğitim Araştırma Hastanesi ve Ankara Bilkent Şehir Hastanesi'nde izlenen Noonan Sendromu klinik tanı kriterlerini karşılayan veya klinik şüphe nedeniyle moleküler analizi yapılmış 52 hastanın bulguları retrospektif olarak incelenmiştir. Bulgular: Hastaların ortanca klinik tanı yaşı 7.6 yaş (6ay- 18yaş) idi. Erkek/kız oranı=1.6 bulundu. Van Der Burgt tanı kriterlerine göre 48 hasta klinik tanı kriterlerini karşılamakta fakat 4 hasta kriterleri karşılamamakta idi. Klinik tanı ve klinik şüphe nedeni ile moleküler analiz uygulandı. Hastaların %76,9'u boy kısalığı ve dismorfik yüz görünümü nedeni ile başvurmuştu. %23,1'i kardiyak anomali ve dimorfik yüz görünümü nedeni ile başvurmuştu. Noonan Sendromuna dair tanımlanan tipik yüz görünümü tespit edilme oranı %80.8 (42/52), şüpheli yüz görünümü tespit edilme oranı %19.2 (12/52) idi. Boy uzunluğu kaydedilmiş hastaların %80'inde (36/45) boy persentili 3 persentilin altında, %15,5'inde (7/45) 10 persentilin altında, %4.5'inde (2/45) ise normal 10-97 persentil aralığında idi. Kardiyak değerlendirmesi yapılmış 50 hastanın %60'ında (30/50) pulmoner stenoz, %6'sında (3/50) hipertrofik kardiyomyopati saptandı. Diğer kardiyak bulgular açısından incelendiğinde ekokardiyografi ile değerlendirilen olguların %20'sinde (10/50) normal ekokardiyografi bulguları saptanmıştı. Hastaların %37.5'inde (18/48) göğüs deformitesi mevcuttu. Birinci derece yakınında şüpheli NS bulguları olan %5,7 (3/52) hasta mevcuttu. Hastaların%51,1'inde(23/45) değişken derecelerde motor-mental-gelişimsel gerilik. Erkek olguların %28.1'inde (9/32) kriptorşidizm öyküsü mevcuttu. Hastalarımızdan 17.3'ünde (9/52) NF-Noonan fenotipi mevcuttu. Moleküler analizi yapılan 52 hastanın 46'sında NS etyolojisinden sorumlu moleküler genetik değişiklikler yeni nesil dizileme yöntemi ile saptandı. 6 hastaya PTPN11 analizi yapılarak tanı koyuldu. Çalışmaya alınan hastaların %3.8'inde (2/52) çoklu mutasyon tespit edildi. Moleküler analizi sonuçlarına göre hastaların %48.1'inde (25/52) PTPN11 geninde, %17.3'inde (9/52) NF1 geninde, %5.8'inde (3/52) SOS1 geninde, %7.7'sinde (4/52) RAF1 geninde, %3.8'inde (2/52) BRAF geninde, %3.8'inde (2/52) HRAS geninde, %1.9'inde (1/52) CBL geninde, %3.8'inde (2/52) LZTR1 geninde, %1.9'unda (1/52) MAP2K2 geninde, %3.8'inde (2/52) RIT1 geninde, %3.8'inde (2/52) RASA2 geninde, %1.9'unda (1/52) SPRED1 geninde heterozigot mutasyon tespit edildi. Saptanan bu mutasyonların %100'ü missense mutasyon idi. Verilerimizde yer alan mutasyonların; %75.9'u (41/54) patojenik, %7.4'ü (4/54) muhtemel patojenik, %16.7'si (9/54) ise klinik önemi bilinmeyen değişiklik sınıfına girmektedir. Sonuç: Sonuç olarak Noonan Sendromu tanısı klinik kriterlere dayalı olarak konulsa da hastalık bulgularının yaşa bağlı değişikenlik göstermesi nedeni ile moleküler tanı önemlidir. Genotip-fenotip korelasyonlarının belirlenmesi hastalığın seyri ve komplikasyonlarını öngörmeyi kolaylaştırır. Klinik tanı kriterlerini karşılamayan olgularda klinik şüphe durumunda tanıya yardımcı olması açısından da genetik testler tanıda kullanılmalıdır. Yeni nesil dizileme yöntemi; hedefe yönelik paneller oluşturularak birden fazla genin eş zamanlı ve hızlı analizine olanak sağlaması açısından tanıda yardımcıdır. NGS yönteminin uygulanamadığı durumlarda en sık tespit edilen mutasyon PTPN11 geninde olması nedeni ile mümkünse PTPN11 gen analizinin yapılması tanıya katkı sağlayabilir. Anahtar Kelimeler: RASopati, Noonan Sendromu, Yeni Nesil Dizileme