İlkokul çağı otizm spektrum bozukluğu tanılı çocuklarda alerjik durumların bağırsak mikrobiyotası, fekal kalprotektin düzeyi ve otizm semptom şiddeti üzerine etkisi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2026
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ECE TOPKAYA TABEL
Danışman: İbrahim ADAK
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Amaç: Otizm Spektrum Bozukluğu (OSB) toplumsal iletişim ve etkileşimde yetersizlikler ile karakterize, etiyolojisi henüz tam olarak aydınlatılamamış olmakla birlikte pek çok genetik ve çevresel faktörün sebep olduğu düşünülen bir nörogelişimsel bozukluktur. OSB'nin pek çok tıbbi ve psikiyatrik komorbidite ile birlikte seyrettiği büyük ölçekli retrospektif çalışmalarca da ortaya konmuştur. Son zamanlarda bu tıbbi birlikteliklerin içinde bağırsak-immün-beyin ekseni de önemli bir araştırma alanı haline gelmiştir. Bağırsak mikrobiyotasının beyin işlevleri üzerindeki etkisi nöroendokrin, nöroimmün ve vagus siniri aracılı yolaklar üzerinden gerçekleşmekte olup, bu çift yönlü iletişim OSB'nin nörobiyolojik temellerini anlamada giderek daha merkezi bir yer tutmaktadır. OSB'li çocukların %20-70 oranında gastrointestinal (GI) belirtiler yaşadığı belirlenmiştir. Mikrobiyom analizleri de GI belirtileri olan otizm grubunun mikrobiyota kompozisyonunun diğer gruplardan anlamlı ölçüde farklılaştığını göstermiştir. OSB ile alerjik durumların sık birlikteliği de paylaşılan immünolojik işlev bozukluğu gibi ortak mekanizmalara işaret edebilir. Dikkat çekici biçimde, gastrointestinal bozukluklar ile immün/alerjik durumların OSB'de benzer temporal örüntüler sergileyerek birlikte kümelendiği gözlemlenmiş; bu bulgu söz konusu iki sistemin olası ortak patofizyolojik mekanizmaları araştırmaya değer kılmıştır. Çalışmamız, literatürde eksik olan "alerjik otizmli çocuklar" alt fenotipini merkeze taşıyarak, bu gruba dair ilk spesifik mikrobiyota haritalarından birini oluşturarak gelecek araştırmalara referans sağlayacaktır. Otizm ve alerjik hastalıkları birlikte ele almak suretiyle "bağırsak-beyin ekseni" üzerindeki kesişimini anlamaya katkı sağlamak hedeflenmektedir. Bununla beraber alerjisi olan OSB'li çocuklarda mikrobiyotanın nasıl farklılaştığını göstererek, bu çocuklara özel probiyotik, prebiyotik veya diyet müdahalelerinin önünü açması amaçlanmaktadır. Yöntem: Kesitsel ve gözlemsel nitelikteki bu çalışmaya, bir eğitim ve araştırma hastanesi çocuk ve ergen psikiyatrisi polikliniğine başvuran 6–12 yaş arası OSB tanılı çocuklar ile toplum örnekleminden alınan sağlıklı kontroller dahil edilmiştir. Toplam 54 çocuktan oluşan örneklem; sağlıklı kontrol (n=19), yalnızca OSB (n=17) ve alerjik komorbiditesi bulunan OSB (OSB+Alerji; n=18) olmak üzere üç gruba ayrılmıştır. OSB tanısı DSM-5 ölçütlerine göre klinisyen tarafından doğrulandı, olası psikiyatrik eştanılar Okul Çağı Çocukları İçin Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi-Şimdi ve Yaşam Boyu Şekli (ÇDŞG-ŞY-T, K-SADS-PL) ile tarandı; otizm belirti şiddeti Çocukluk Çağı Otizm Derecelendirme Ölçeği (Childhood Autism Rating Scale, CARS) ile, alerjik hastalık riski Çocukluk Çağında Astım ve Alerji Uluslararası Çalışması anketi (International Study of Asthma and Allergies in Childhood, ISAAC) ile değerlendirilip, alerjik açıdan riskli olduğu düşünülen olgular çocuk alerji ve immünoloji uzmanınca tanısal olarak doğrulandı. Fonksiyonel gastrointestinal bozukluklar Pediatrik Gastrointestinal Semptomlar Anketi: Roma III Versiyonu, (Questionnaire on Pediatric Gastrointestinal Symptoms: Rome III version, QPGS-RIII), besin seçiciliği Otizm Öğün Davranış Kısa Ölçeği (BAMBI, Brief Autism Mealtime Behavior Inventory) ile değerlendirildi. Dışkı örneklerinde fekal kalprotektin sandviç tip Enzim Bağlantılı İmmünosorbent Testi (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) yöntemiyle ölçüldü; bağırsak mikrobiyotası, 16S rRNA geninin V3–V4 bölgesinin Illumina MiSeq platformunda dizilenmesiyle incelenerek veriler QIIME2/DADA2/SILVA hattıyla işlendi. Alfa çeşitlilik Pielou evenness, Faith's PD, Shannon ve Simpson indeksleriyle; beta çeşitlilik Bray-Curtis benzemezliği temelinde PERMANOVA ve PERMDISP ile değerlendirildi. Kategorik değişkenlerin gruplar arası karşılaştırmasında Fisher-Freeman-Halton kesin testi, sürekli değişkenlerde Kruskal-Wallis testi kullanıldı; anlamlı bulunan değişkenlerde ikili karşılaştırmalar Bonferroni düzeltmesiyle yapıldı. Taksonomik karşılaştırmalarda çoklu testler yanlış keşif oranı (FDR) ile düzeltildi, prevalans verileri Cochran-Armitage eğilim testiyle değerlendirildi ve p 0,05). Bağırsak mikrobiyotası analizinde, tür dengesini yansıtan Pielou evenness indeksi gruplar arasında anlamlı farklılık gösterdi (p=0,028) ve en yüksek değerini OSB+Alerji grubunda aldı (OSB+Alerji vs kontrol q=0,039); bu sinyal OSB alt grupları birleştirildiğinde kaybolarak farkın özgül olarak alerji komorbiditesiyle ilişkili olduğunu ortaya koydu. Filogenetik zenginlik (Faith's PD) ve Bray-Curtis temelli beta çeşitlilik gruplar arasında anlamlı farklılık göstermedi. Taksonomik düzeyde [Ruminococcus] gnavus grubunun saptanma oranı kontrol grubundan alerji grubuna doğru anlamlı ve düzenli bir artış trendi sergiledi (%5 →%18 → %59; Cochran-Armitage p=0,0003) ve bu kolonizasyon erken yaşam dönemi antibiyotik kullanımıyla ilişkiliydi (p=0,002). Bariyerle ilişkili Akkermansia cinsinde azalan bir eğilim izlendi. Bu eğilim, dağılımın belirgin çarpıklığı ve az sayıda yüksek- taşıyıcı kontrol bireyinin ortalamayı yukarı çekmesiyle açıklanabilmekte, bu nedenle Akkermansia farkı net olarak doğrulanmış bir bulgu değil, betimleyici ve keşifsel bir gözlem olarak sunulmaktadır. Sonuç: Bu kesitsel çalışmada, otizm spektrum bozukluğunda alerjik komorbidite varlığının otizm belirti şiddetini ya da intestinal inflamasyon belirteci olarak fekal kalprotektin düzeyini anlamlı biçimde değiştirmediği görülmüştür. Buna karşılık, fonksiyonel gastrointestinal bozukluklar ile besin seçiciliği, otizmli olgularda ve en belirgin biçimde de alerjik komorbiditenin eşlik ettiği grupta öne çıkmıştır; bu bulgular OSB'li çocukların klinik izleminde gastrointestinal yakınmaların sistematik biçimde sorgulanmasının önemini desteklemektedir. Bağırsak mikrobiyotası analizinde ise iki önemli bulgu elde edilmiştir: tür dengesini yansıtan Pielou evenness indeksi, otizmin kendisinden ziyade özgül olarak alerji komorbiditesiyle ilişkili biçimde en yüksek değerini OSB+Alerji grubunda almış; [Ruminococcus] gnavus grubu kolonizasyonu ise kontrolden alerji grubuna doğru düzenli ve anlamlı artan bir prevalans gradyanı göstermiştir (%5 → %18 → %59; trend p=0,0003). Bu kolonizasyonun yaşamın ilk iki yılındaki antibiyotik kullanımıyla güçlü biçimde ilişkili olması, bu dönemdeki çevresel faktörlerin alerji komorbiditesinin eşlik ettiği otizm tablosunda bağırsak mikrobiyotasını biçimlendirebileceğine dair tamamlayıcı bir mekanizmaya işaret etmektedir. Buna ek olarak, Akkermansia bolluğunda alerji grubuna doğru azalan, ancak düzeltici testlerle tam olarak doğrulanamayan bir eğilim izlenmiştir. Bu bulgular otizm–alerji–bağırsak ekseninde ileride yapılacak daha kapsamlı çalışmalar için anlamlı bir çerçeve sunmaktadır. Anahtar kelimeler: Otizm Spektrum Bozukluğu, Bağırsak Mikrobiyotası, Alerjik Durumlar, Fekal Kalprotektin, İlkokul Çocukları