CALR gen mutasyonunun esansiyel trombositemideki sıklığı ve klinik önemi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, İSTANBUL BAKIRKÖY DR. SADİ KONUK SAĞLIK UYGULAMA VE ARAŞTIRMA MERKEZİ, DAHİLİ TIP BİLİMLERİ BÖLÜMÜ, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2023
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: GÖKHAN SAMİ AYDIN
Danışman: Fehmi HİNDİLERDEN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Giriş ve Amaç: Kronik miyeloproliferatif neoplaziler (MPN), başlıca polisitemia vera (PV), esansiyel trombositemi (ET) ve primer miyelofibrozisden (PMF) oluşan bir veya daha fazla miyeloid serinin anormal proliferasyonu ile karakterize hematopoetik sistemin klonal bir grup hastalığıdır. ET, trombositlerin aşırı üretimi ve sıklıkla eşlik eden trombotik veya hemorajik semptomlarla karakterize bir hastalıktır. ET'de %50-60 oranında janus tirozin kinaz ailesi tip 2 (JAK2) gen mutasyonu, yaklaşık %20 oranında calreticulin (CALR) gen mutasyonu bulunmaktadır. CALR gen mutasyonu; daha düşük kadın cinsiyet sıklığı, daha genç yaş, düşük lökosit sayıları, düşük hemoglobin (Hb), düşük hematokrit (Hct) değeri, yüksek trombosit sayısı, daha yüksek tanı laktat dehidrojenaz (LDH) düzeyi ve daha az tromboz gelişimi ile ilişkilidir. Çalışmamızda ET tanılı hastaların demografik özellikleri yanında, Türk popülasyonunda CALR gen mutasyonunun yaş, cinsiyet, kan sayımı parametreleri, dalak boyutu, komplikasyon gelişimi (tromboz/kanama), malignite gelişimi ve miyelofibrotik dönüşüm, prognoz üzerindeki etkilerini ortaya koymayı amaçladık. Materyal ve Metot: Çalışmamıza 1995-2022 yılları arasında 2016 Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) kriterleri esas alınarak ET tanısı konulmuş, 18 yaşından büyük, Sağlık Bilimleri Üniversitesi İstanbul Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim Araştırma Hastanesi Hematoloji Kliniği'nden (n=225) ve İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı ile Hematoloji Bilim Dalı Polikliniğinden (n=169) takipli olan 394 hasta dahil edildi. Sürekli veriler üç grup karşılaştırmasında; One way ANOVA testi kullanıldı, post-hoc analizler Dunn testi ile incelendi. Sürekli verilerin bağımsız iki grup karşılaştırılmasında normal dağılım göstermeyen verilerde Mann Whitney U testi kullanıldı. Kategorik verilerin karşılaştırılmasında Ki kare testi ve Fisher exact testi kullanıldı. Çok değişkenli analiz için multinominal cox regresyon test kullanıldı. Hastaların ortalama sağkalım (OS), trombozsuz sağkalım (TFS), lösemisiz sağkalım (LFS) ve miyelofibrozsuz sağkalım (MFS) süreleri Kaplan Meier testi ile incelendi. Bulgular: Hastaların %63,2'si (n=249) kadın, %36,8'i (n=145) erkektir. Tanı yaş ortalaması 51,5 ± 16,6'dır. Ortalama takip süresi 96,62±65,7 aydır. CALR+ hastalarda kadın cinsiyet sıklığı düşük (p=0,001), tanı lökosit sayısı düşük (p=0,029), tanı Hb ve Hct düşük (sırasıyla p 1 000 000/ µL olma sıklığı yüksek (sırasıyla p<0,001 ve p=0,001), tanı LDH yüksek (p=0,016) saptanmıştır. Tromboz açısından incelendiğinde 60 yaş ve altı grupta CALR+ hastalarda total tromboz ve tanı öncesi tromboz düşük (sırasıyla p=0,003 ve p=0,011) izlenmiş olup 60 yaş üstü grupta anlamlı fark saptanmamıştır. Tromboz açısından yapılan çok değişkenli analizde CALR mutasyonunun koruyucu etkisi anlamını yitirmiş olmakla birlikte kadın cinsiyetin tanı sonrası total tromboz ve arter trombozu açısından koruyucudur [sırasıyla p=0,039 Hazard Ratio (HR):0,39 ve p=0,013 HR:0,27]. Kanama komplikasyonu açısından mutasyon grupları arasında fark yoktur. CALR+ hastalarda CALR mutasyonu bulunmayan hastalara göre malignite sıklığı yüksek izlenmiştir (p=0,043). Sitoredüktif ilaç açısından CALR+ hastaların üç basamak ilaç alma sıklığı ve interferon bazlı tedavi alma sıklığı yüksektir (sırasıyla p=0,021 ve p<0,001). CALR+ alt tip analizinde tip 2 mutasyonda diğer tip mutasyona göre tanı yaş ortalaması düşük, tip 1 mutasyonda tip 2'ye göre tanı LDH düzeyi yüksek, tip 1 ve tip 2 mutasyonda diğer tip mutasyona göre interferon bazlı tedavi sıklığı yüksek saptanmıştır (sırasıyla p=0,023 ve p=0,037 ve p=0,043). Sağkalım analizlerinde mutasyon grupları arasında OS ve TFS benzer bulunmuştur. CALR+ mutasyon varlığı daha düşük LFS ile ilişkili izlenmiştir (p=0,011). CALR tip 2 mutasyonu taşıyan hastalarda tip 1 ve diğer tipe göre MFS'nin daha iyi olduğu saptanmıştır (p=0,006). Sonuç: CALR mutasyonu daha düşük kadın cinsiyet sıklığı, daha düşük tanı lökosit-Hb ve Hct, daha yüksek trombosit sayısı, daha yüksek tanı LDH düzeyi ile ilişkilidir. CALR mutasyon varlığı tromboz açısından multivariate analizde koruyucu etkisini yitirmiştir. CALR mutasyon varlığı OS ve TFS açısından diğer mutasyonlara kıyasla benzer sonuç verirken, LFS daha düşük bulunmuştur. CALR tip 2 mutasyon varlığının tip 1 ve diğer tipe göre daha iyi MFS gösterdiği saptanmıştır. Çalışmamızla Türk popülasyonunda ET'de CALR mutasyonunun sıklık ve klinik önemi ortaya konulmuştur. Anahtar Kelimeler: CALR gen mutasyonu, Esansiyel Trombositemi, Prognostik Önem, Sıklık