Diminazen aseturatın izole sıçan torasik aortasındaki gevşetici etkisine kannabinoiderjik ve vanilloid sistemlerin katılımının araştırılması

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, GÜLHANE SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, TIBBİ FARMAKOLOJİ ANABİLİM DALI, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2025

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: YAĞMUR OKÇAY

Danışman: İsmail Mert VURAL

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Amaç: Kardiyovasküler sistemin homeostazında temel bir düzenleyici olan renin-anjiyotensin sisteminin, alternatif yolağı olan kabul edilen ADE2/Ang-(1–7) ekseninin vazodilatasyon, antiinflamatuar ve antifibrotik mekanizmalarda rol aldığı bilinmektedir. Renin anjiyotensin sistemi ile düzenleyici bir başka sistem olan endokannabinoid sistemin fonksiyonel olarak etkileşimleri gösterilmektedir. Diminazen aseturat (DIZE), deneysel olarak ADE2 aktivatörü olarak kullanılan bir ajandır ve vasküler dokulardaki gevşetici etkisi gösterilmiştir. Çeşitli kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde kullanılma potansiyeli taşımaktadır. Bu çalışmanın amacı, DIZE'nin endoteli uzaklaştırılmış sıçan aortasında gevşetici etkilerini incelemek ve bu etkilerde endokannabinoid sistem, TRPV1 reseptörleri, ADE2 ve Ang (1–7) düzeylerinin rolünü araştırılmasıdır. Gereç ve Yöntem: Bu çalışmada 30 adet erkek Wistar albino sıçandan izole edilen ve endoteli mekanik olarak hasarlanan torasik aorta halkaları kullanılmıştır. Dokular standart protokollere uyularak izole organ banyolarına asılmıştır. Fenilefrin ile kastırılan dokulara kümülatif konsantrasyonlarda DIZE uygulanmış, ardından protokol CB1/CB2 antagonistleri (AM251, AM630), TRPV1 antagonisti (kapsazepin), FAAH inhibitörü (URB597) ve anandamid varlığında tekrarlanmıştır. Ayrıca DIZE'nin fenilefrin ile kastırılan dokulardaki elektriksel alan uyarısı (EAU) ile indüklenen gevşeme yanıtlarına etkisi ve bu etkideki endokannabinoiderjik ve vanilloid sistem bileşenlerinin katılımı değerlendirilmiştir. Ek olarak torasik aorta homojenatlarında DIZE ve beraberinde adı geçen agonist ve antagonistlerin inkübasyonu yapılarak ADE2 ve Ang (1–7) düzeylerine etkileri ELISA yöntemiyle değerlendirilmiştir. Bulgular: DIZE, endoteli uzaklaştırılmış sıçan aortasında konsantrasyona bağlı güçlü bir gevşeme sağlamıştır. CB1, CB2 ve TRPV1 antagonizması bu etkiyi değiştirmezken, anandamid ve URB597 inkübasyonu DIZE yanıtlarını artırmıştır. EAU ile indüklenen nörojenik gevşeme yanıtları DIZE ile artmış ve AM630 varlığında bu etki geri dönmüştür. Anandamid ve URB597, DIZE'nin etkilerini baskılamıştır. Doku düzeyinde DIZE'nin ADE2 ve Ang (1-7) düzeylerini değiştirmediği, ancak endokannabinoid sistem ile farklı düzeylerde etkileşimler sergilediği bulunmuştur. Sonuç: DIZE endoteli uzaklaştırılmış vasküler dokuda endokannabinoid tonusu ile sinerjistik olarak etkileşmektedir. Nörovasküler kontrol mekanizmalarında ise endokannabinoidler ve DIZE zıt yönlü olarak modülasyon sağlamaktadır. DIZE, endotel disfonksiyonunun eşlik ettiği kardiyovasküler patolojilerde potansiyel bir terapötik aday olarak öne çıkmaktadır.