Nörofibromatozis tip 1 tanılı hastalarda klinik bulgular ve moleküler analiz sonuçlarının değerlendirilmesi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, ANKARA ŞEHİR SAĞLIK UYGULAMA VE ARAŞTIRMA MERKEZİ, DAHİLİ TIP BİLİMLERİ BÖLÜMÜ, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2021
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: YASEMİN ÜNAL
Danışman: Esra KILIÇ
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Giriş ve Amaç: Nörofibromatozis Tip 1 (NF 1) otozomal dominant geçiĢ gösteren, cilt ve santral sinir sistemi baĢta olmak üzere pek çok sistemi etkileyen nörokutanöz bir hastalıktır. Prevalansı 1/2500-3000'dir. NF 1, kromozom 17q11.2 üzerinde yer alan NF1 genindeki inaktive edici mutasyonlar sonucu oluĢur. ÇalıĢmamızda Nörofibromatozis Tip 1 hastalığı nedeni ile takip edilen çocukların klinik ve moleküler bulgularının değerlendirilmesi amaçlanmıĢtır. Gereç ve Yöntem: Bu çalıĢmada Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji Onkoloji Eğitim AraĢtırma Hastanesi ve Ankara ġehir Hastanesi'nde izlenen Nörofibromatozis Tip 1 klinik tanı kriterlerini karĢılayan veya klinik Ģüphe ve aile öyküsü nedeniyle moleküler analizi yapılmıĢ 61 hastanın bulguları retrospektif olarak incelenmiĢtir. Bulgular: Hastaların ortanca tanı yaĢı 4 yaĢ (1ay-17 yaĢ), E:K oranı 0.74 bulundu. Tanı kriterlerinin sıklığı cafe-au-lait lekeleri %100, çillenme %34,4, kutanöz nörofibrom görülme sıklığı %8,2, pleksiform nörofibrom görülme sıklığı %6,5 idi. Lisch nodülleri %31,4 (17/54), optik yol gliomları %8,2, skolyoz %13,1, birinci derece aile bireylerinde NF 1 öyküsü ise %62,5 (20/32) oranında saptandı. NF 1 ile iliĢkili diğer klinik durumlardan %21,8 (7/32) oranında boy kısalığı, %3,1 (1/32) oranında makrosefali, %18 oranında öğrenme güçlüğü, %13,1 oranında tümör geliĢimi, %1,6 oranında hipertansiyon saptandı. 1 hastada Moyamoya hastalığı mevcuttu. Ekokardiyografik değerlendirmede hastaların %34.4'ünde kardiyak patoloji saptandı. Kranial manyetik rezonans görüntülemede fokal artmıĢ sinyal intensitesi %61,1 (33/54), hamartom dıĢı radyolojik bulgular ise %40,7 (22/54) oranında saptandı. Spinal manyetik rezonans görüntülemede NF 1 ile iliĢkili olabilecek anormallik 9/17 hastada (%52,9) saptandı. 5 hastada NF-Noonan sendromu fenotipi mevcuttu. Hastalarımızın 52'sinde (%85,2) NF1 geninde yeni nesil dizileme yöntemi ile mutasyon saptandı. 52 hastada NF1 geninde toplam 54 ix mutasyon saptandı. Saptanan mutasyonların 20'si nonsense (%37), 13'ü missense (%24), 10'u frameshift (%18,5), 10'u splicing (%18,5), 1'i start loss (%1,8) mutasyon idi. Frameshift mutasyonlardan 8'i delesyon, 2 tanesi ise insersiyon tipinde idi. 1 hastada ise MLPA analizi ile tüm NF1 geninde delesyon saptandı. ÇalıĢmamızda NF 1 kliniği olan hastaların 3 tanesinde (%4,9) SPRED1 gen mutasyonu saptandı. SPRED1 geninde saptanan mutasyonlardan 2 tanesi (%66,7) nonsense ve 1 tanesi (%33,3) ise frameshift mutasyon idi. Mutasyonların %71,9'u patojenik, %21,1'i muhtemel patojenik ve %7'si ise klinik önemi bilinmeyen değiĢiklik olarak saptandı. ÇalıĢma grubumuzda saptanan toplam mutasyon oranı %90,1 idi. Bu çalıĢmada daha önce literatürde bildirilmemiĢ NF1 geninde 7 ve SPRED1 geninde 1 yeni mutasyon saptanmıĢtır. Sonuç: Sonuç olarak NF 1 hastalığı tanısı esas olarak klinik kriterlere dayalı olarak konulsa da hastalık bulgularının yaĢa bağlı değiĢkenlik göstermesi nedeni ile erken tanı avantajı sağlaması, hastalığın seyri ve komplikasyonlarını takip etmeyi kolaylaĢtırması, atipik vakaların tanısında yardımcı olması açısından genetik testler tanıda kullanılmalıdır. NGS yöntemi; hedefe yönelik paneller oluĢturularak birden fazla genin eĢ zamanlı olarak analiz edilebilmesi, çok büyük boyutlu genlerin hızlı analizine olanak sağlaması, Sanger dizi analizine göre maliyetinin daha düĢük olması nedeni ile NF 1 hastalığı tanısında yardımcıdır. Anahtar Kelimeler: Mutasyon, Nörofibromatozis Tip 1, Yeni Nesil Dizileme