WES (tüm ekzom dizileme) analizi yapılan hastalarda rastlantısal olarak tespit edilen ACMG ve ACMG dışı mendeliyen hastalıkların sıklığı
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, ANKARA GÜLHANE SAĞLIK UYGULAMA VE ARAŞTIRMA MERKEZİ, DAHİLİ TIP BİLİMLERİ BÖLÜMÜ, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2025
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: KÜBRA ÖZEN
Danışman: Deniz TORUN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Amaç: Tüm ekzom dizileme analizlerinde hastalığı açıklayan varyantın tespiti yanında, ACMG (American Collage of Medical Genetics and Genomics) tarafından raporlanması önerilen ikincil bulgular olarak isimlendirilen müdahale edilebilir patojenik varyantlar da rastlantısal olarak tespit edilebilmektedir. Çalışmamızda ACMG ikincil bulgularda yer alan varyantların sıklığının ve spektrumunun belirlenmesi yanında ikincil bulgularda yer almayan ve tek gen hastalıkları ile ilişkili patojenik ve olası patojenik varyantların sıklık ve spektrumunu tespit etmek amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: 2018 ve 2021 yılları arasında Ankara Gülhane Eğitim ve Araştırma Hastanesi'ne çeşitli endikasyonlar ile başvuran 240 hastanın tüm ekzom dizileme verileri, ikincil bulgular ve tek gen hastalıkları ile ilişkili patojenik ve olası patojenik varyantların taşıyıcılığı açısından ACMG kriterlerine ve ClinGen SVI önerilerine göre değerlendirilmiştir. Tespit edilen varyantlardan hastaların klinikleri ile ilişkili olan varyantlar dışlanmıştır. Kalan varyantlar ACMG ikincil bulgular içinde yer alan ve almayanlar olarak iki ayrı kategoriye ayrılmıştır. Tespit edilen varyantlar fenotipik spektrum, sıklık ve kalıtım modellerine göre değerlendirilmiştir. Bulgular: Otozomal resesif kalıtım gösteren hastalıklar için heterozigot tespit edilen ortalama varyant sayısı 2,9 ve daha önce Clinvar'da patojenik olduğu bildirilen varyantlar için 1,9'dur. Dominant kalıtım gösteren hastalıklar için ortalama varyant sayısı 1,9 ve daha önce patojenik olarak bildiren varyantlar için ortalama varyant sayısı 1'dir. Taşıyıcılığın en fazla görüldüğü fenotip doğumsal metabolizma hastalıklarıdır ve kişilerin %48,9'u taşıyıcıdır. Bunu %32,7 ile kas iskelet sistemi ve %20,5 ile kardiyovasküler sistem hastalıkları takip etmektedir. En sık varyant gözlenen genler MEFV (%15,7); CFTR (%9,1); PRSS1 (%6,1); CD36 (%5,6); HFE (%4,8) ve PAH (%4,3) genleri olmuştur. ACMG ikincil bulgularda yer alan ve raporlanması önerilen varyant prevalansı %10 olarak, bialllelik raporlanması önerilen genler için taşıyıcılık prevalansı ise %6,1 olarak tespit edilmiştir. Raporlanması önerilen varyantlar en yüksek oranda kardiyovasküler fenotip ilişkili genlerde görülmüş olup prevalans %6,1'dir ve en sık varyant gözlenen gen LDLR geni olarak tespit edilmiştir. İkinci sıklıkta, kanser fenotipi ile ilişkili genler saptanmış olup prevalans %2,6'dır. Üçüncü sıklıkta %1,3 prevalans ile diğer fenotiplerle ilişkili genlerde yer alan varyantlar gelmektedir. Sonuç: Müdahale edilebilir varyantların sıklığının ve spektrumunun belirlenmesi toplum sağlığı, bireysel koruyucu tıp gibi alanlara katkı sağlayacaktır. Popülasyonlarda patojenik varyantların sık görüldüğü hastalıklar ve hastalıklarda sık görülen varyantların belirlenmesi toplum sağlığı için önem arz etmektedir, Çalışmamız bu yönüyle popülasyon genetiği konusunda katkı sağladığını düşünmekteyiz. Ayrıca kişilerin taşıdığı ortalama varyant sayıların yüksekliği, akraba evliliğinin yüksek oranda gözlendiği ülkemizde prekonsepsiyonel taşıyıcılık taramalarının önemini vurgulamaktadır.