Pediatrik yaş grubunda herediter nöropatilerin klinik, elektrofizyolojik ve genetik özelliklerinin tek merkezli değerlendirilmesi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, İZMİR DR. BEHÇET UZ ÇOCUK HASTALIKLARI VE CERRAHİSİ SAĞLIK UYGULAMA VE ARAŞTIRMA MERKEZİ, DAHİLİ TIP BİLİMLERİ BÖLÜMÜ, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2026
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: MÜGE ÖZEN
Danışman: Gülçin AKINCI
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Amaç: Herediter periferik nöropatiler, çocukluk çağında klinik, elektrofizyolojik ve genetik açıdan heterojen bir hastalık grubunu oluşturmaktadır. Bu çalışmanın amacı; herediter nöropati tanısı veya şüphesi ile izlenen pediatrik hastalarda klinik, elektrofizyolojik ve genetik özellikleri değerlendirmek, genotip- fenotip ilişkisini incelemek ve hastalık şiddeti ile ilişkili faktörleri ortaya koymaktır. Gereç ve Yöntem: Bu tek merkezli, retrospektif çalışma; 2022–2025 yılları arasında SBÜ İzmir Dr. Behçet Uz Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hastanesi Çocuk Nöroloji Kliniği'nde herediter periferik nöropati ön tanısı veya tanısı ile izlenen, elektrofizyolojik incelemesi yapılmış ve genetik analiz sonucu bulunan toplam 37 hasta ile gerçekleştirilmiştir. Hastaların demografik, klinik, laboratuvar, elektrofizyolojik ve genetik verileri retrospektif olarak incelenmiştir. Olgular elektrofizyolojik bulgularına göre aksonal, demiyelinizan ve mikst tip olarak sınıflandırılmıştır. Hastalık şiddeti CMTESv2 skoru ile değerlendirilmiştir. İstatistiksel analizlerde Mann–Whitney U, Kruskal–Wallis, Fisher kesin testi ve Spearman korelasyon analizi kullanılmıştır. Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 37 hastanın 20'si (%54,1) kadın, 17'si (%45,9) erkekti. Aile öyküsü %43,2, akraba evliliği ise %51,4 oranında saptanmıştır. Olguların %56,8'inde semptomlar infantil dönemde başlamış olup en sık ilk başvuru semptomu yürüme bozukluğu idi (%70,3). Nörolojik muayenede arefleksi %83,8, duyusal kayıp %67,6 oranında saptanmıştır. Genetik dağılımda en sık nedenler PMP22 duplikasyonu (%18,9), MFN2 (%16,2), GDAP1 (%13,5), PMP22 delesyonu (%8,1) ve DYNC1H1 (%8,1) idi. Kalıtım paterni açısından olguların %54,1'i otozomal dominant, %37,8'i otozomal resesif ve %8,1'i de novo özellikteydi. Gen grupları arasında klinik tanı, kalıtım paterni, zigozite, varyant tipi ve elektrofizyolojik patern açısından anlamlı farklılıklar saptanmıştır. EMG'de demiyelinizan patern varlığı gen grupları ile güçlü ilişki gösterdi (FDR düzeltilmiş p < 0,001). Ayak deformitesi de gen grupları arasında anlamlı farklılık gösterdi (FDR düzeltilmiş p=0,007). Elektrofizyolojik parametrelerde özellikle tibial, peroneal ve median motor sinir iletim hızları, median CMAP amplitüdü, distal latans ve median xiv SNAP amplitüdü açısından nominal anlamlı farklılıklar ve yüksek etki büyüklükleri izlenmiştir. Post-hoc analizlerde CMTESv2 toplam skoru GDAP1 grubunda MFN2 grubuna göre anlamlı düzeyde daha yüksek bulunmuştur (p = 0,031). Median motor sinir iletim hızı MFN2 grubunda PMP22 duplikasyonu grubuna göre, peroneal motor sinir iletim hızı ise DYNC1H1 grubunda PMP22 duplikasyonu grubuna göre daha yüksekti. Median CMAP amplitüdü DYNC1H1 grubunda GDAP1 grubuna göre daha yüksek, distal latans ise PMP22 duplikasyonu grubunda MFN2 grubuna göre daha uzun bulunmuştur. Akraba evliliği bulunan hastalarda bulgu başlangıç yaşı daha erken, aile öyküsü ve homozigot zigozite oranı daha yüksek saptanmıştır. Ayrıca infantil başlangıç, akraba evliliği bulunan grupta daha sık görülmüştür. Kalıtım paternine göre yapılan analizlerde otozomal resesif grupta duyusal kayıp ve distal ağırlıklı güçsüzlük daha yüksek oranda izlenmiştir. Cinsiyet karşılaştırmalarında erkek hastalarda CK düzeyi ve CK yüksekliği prevalansı kadınlara göre anlamlı düzeyde daha yüksek bulunmuştur. Korelasyon analizlerinde CMTESv2 toplam skoru ile MRC ortalaması arasında güçlü negatif korelasyon, motor sinir iletim hızları arasında pozitif korelasyon ve distal latans ile motor sinir iletim hızları arasında negatif korelasyon saptanmıştır. Başlangıç yaşı ile değerlendirme yaşı, CK düzeyi ve ambulasyon kaybı yaşı arasında pozitif korelasyon; peroneal motor sinir iletim hızı ile negatif korelasyon izlenmiştir. Sonuç: Pediatrik herediter nöropatilerde klinik fenotipin geniş bir spektrum gösterdiği ve genetik heterojenite ile yakından ilişkili olduğu görülmüştür. Elektrofizyolojik değerlendirme, alt tiplerin ayrımında temel belirleyici olmaya devam etmektedir. Bu tek merkezli pediatrik herediter nöropati kohortunda akraba evliliği ve otozomal resesif kalıtım belirgin oranlarda temsil edilmiştir; bu durum, Türk popülasyonunda hastalığın genetik dağılımının Batı kohortlarından farklılaşabileceğini düşündürmektedir. GDAP1 ilişkili olgular kohortta görece sık saptanmakla birlikte, hastaların bir kısmının aynı aileden olması bağımsız olgu sayısını sınırlamaktadır. Bu nedenle GDAP1'in popülasyon düzeyindeki gerçek sıklığı ve fenotipik özelliklerinin Türk pediatrik popülasyonu için kesin olarak ortaya konabilmesi için çok merkezli ve daha geniş örneklemli çalışmaları gerektirmektedir. Yine de bu olgularda otozomal resesif kalıtım, homozigot zigozite ve ağır klinik xv fenotipin birlikte gözlenmesi, akraba evliliğinin yaygın olduğu toplumlarda tanısal algoritmalarda otozomal resesif gen panelinin erken aşamada değerlendirilmesinin önemini desteklemektedir. CMTESv2 skoru genetik alt tipler arasında anlamlı farklılık göstermiş ve hastalık şiddetinin ayırt edilmesinde kullanışlı bulunmuştur. Cinsiyetler arasında biyokimyasal düzeyde farklılık saptanmasına rağmen klinik hastalık yükü açısından belirgin bir ayrışma izlenmemiştir. Bulgularımız, Türkiye gibi akraba evliliğinin yaygın olduğu toplumlarda pediatrik herediter nöropatilerin genetik epidemiyolojisinin tanımlanmasına katkı sağlamakla birlikte, tek merkez deneyimi olması nedeniyle elde edilen oranlar ülke geneline genellenirken dikkatli olunmalıdır. Anahtar Kelimeler: Herediter nöropati, Charcot-Marie-Tooth, CMTESv2, elektrofizyoloji, genotip-fenotip ilişkisi, pediatrik nöropati.