Sisplatin ototoksisitesinin engellenmesinde memantin'in rolü
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, İSTANBUL GAZİOSMANPAŞA SAĞLIK UYGULAMA VE ARAŞTIRMA MERKEZİ, KULAK BURUN BOĞAZ VE BAŞ-BOYUN CERRAHİSİ ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2023
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: DURDU TUĞÇE İNCE
Danışman: Ömer Necati DEVELİOĞLU
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Amaç: Sisplatin (cis-diamminedichloroplatinum II), baş ve boyunun skuamöz hücreli karsinomu, over, solid testis, prostat, mesane, serviks tümörleri ve küçük hücreli olmayan akciğer tümörleri dahil olmak üzere birçok malign hastalığın tedavisinde yaygın olarak kullanılan etkili bir antineoplastik ajandır. Nefrotoksisite, ototoksisite ve nörotoksisite, Sisplatin için doz sınırlayıcı yan etkilerdir. Sisplatin kaynaklı ototoksisitenin altında yatan hücresel ve moleküler mekanizmalar tam olarak anlaşılamamış olmakla beraber; Sisplatin'in öncelikle kokleada, özellikle dış tüy hücrelerinde hasara neden olduğu; korti, stria vaskülaris, spiral ligaman ve spiral ganglionik hücrelerde aşırı serbest oksijen radikal üretimine yol açtığı öne sürülmüştür. Sitotoksisite, reaktif oksijen türlerinin oluşumu ile ilişkilidir; bu nedenle, zamanla Sisplatin kaynaklı ototoksisiteye karşı korumayı sağlamak için antioksidanlarla ilgili birçok çalışma yapılmaktadır. Buna rağmen Sisplatin ototoksisitesine karşı onaylı bir ilaç yoktur. Diğer yandan, memeli kokleasında iç tüy hücreleri ve afferent işitsel nöronlar arasındaki nörotransmisyona glutamat gibi birçok uyarıcı amino asit aracılık eder. Koklear iskemi veya gürültüye bağlı travmada, aşırı glutamat salınımı nörotoksisiteye sebep olmaktadır. Neden olduğu nörotoksisite, kokleanın iskemi veya gürültü travması gibi bazı patolojik durumlarında çok önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir. Bu nedenle glutamat antagonistleri, farklı iç kulak hastalıkları için yeni bir terapötik strateji olabilir. Çalışmamızda glutamat reseptör antagonisti Memantin'in, Sisplatin ototoksisitesinden koruyucu etkinliğini sıçan modelinde göstermeyi amaçladık. Gereç ve yöntem: Ağırlıkları 400-500 gr arasında olan 28 adet Sprague Dawley cinsi erkek, genç-erişkin sıçan çalışmada kullanıldı. İlaç uygulama öncesi tüm sıçanların DPOAE ve ABR ölçümleri yapılarak; dört gruba ayrıldı. Grup A'ya, çalışmanın 3.gününde 15 mg/kg Sisplatin intraperitonel tek doz olarak uygulanarak ototoksisite modeli oluşturuldu. Grup B ve C'ye, 10 gün boyunca 10 mg/kg Memantin; Grup D'ye ise 10 gün boyunca 10 ml Serum fizyolojik intraperitoneal olarak uygulandı. Memantin'in koruyucu etkinliğinin oluşma süresi, ototoksisite çalışmalarında araştırılmamış olmakla beraber; çalışmamızın 3. Gününde Grup B'ye 15 mg/kg Sisplatin intraperitonel olarak tek doz uygulandı. 7.gün tüm sıçanların DPOAE ve ABR testleri yapıldı. 10. Gün ise servikal dislokasyon ile ötenazi uygulandı. Koklear yapılarak çıkarılarak H&E boyama ile ışık mikroskobisinde ve tarama elekton mikroskobisinde değerlendirildi. Bulgular: Grup A ve B arasında 16 kHz'te ABR eşiklerinde istatistiksel anlamlı fark bulundu (p 0.05). DPOAE ortalamalarında Grup A ve B arasında istatistiksel anlamlı fark yoktu (p>0.05). Grup A'da kontrol grubuna göre 0,45 kHz, 0,75 kHz ve 24 kHz'de istatistiksel olarak anlamlı fark saptanırken; Grup B'de 3 kHz ve 4 kHz 'de anlamlı fark saptandı (p<0.05). Işık mikroskobi ile incelemelerde dış tüy hücreleri ve spiral ganglion nöronlarında Memantin'in koruyucu olduğu gösterildi. Elektron mikroskobisinde dış tüy hücreler sterosilya kayıplarında Grup B'de Grup A'ya göre gerileme mevcuttu. Sonuç: Memantin'in, Sisplatin ototoksisitesini engelleme potansiyeli mevcuttur. Anahtar kelimeler: sisplatin, memantin, sıçan, ototoksisite, ABR, DPOAE, ışık mikroskobisi, elektron mikroskobisi