İnsan 3d cilt modelinde nitrojen mustard analoglarının neden olduğu toksisitenin araştırılması ve mirna düzenlemesinin rolü

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, GÜLHANE SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, TIBBİ KBRN ANABİLİM DALI, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2026

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: AHU PAKDEMİRLİ

Danışman: Sermet SEZİGEN

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Nitrojen mustard analogları, alkilleyici ajanlar sınıfında yer alan ve güçlü sitotoksik özellikleri nedeniyle kimyasal savaş ajanları arasında değerlendirilen vezikan bileşiklerdir. Bu ajanlar, hücresel makromoleküllerle kovalent bağlar oluşturarak DNA alkilasyonu, hücre döngüsünün durması ve hücresel ölümle sonuçlanan toksik etkilere neden olmaktadır. Deri, vezikan ajanlara maruziyette ilk temas noktası olması ve yüksek duyarlılığı nedeniyle toksik etkilerin en belirgin gözlendiği organdır. Maruziyeti takiben epidermal ve dermal tabakalarda inflamasyon, hücresel stres yanıtları ve doku bütünlüğünde bozulmalar meydana gelmektedir. Bu süreçte epidermal ve dermal hücreler arasındaki etkileşimler, toksisite yanıtının şekillenmesinde kritik rol oynamaktadır. Literatürde nitrojen mustardların toksisite profilleri hem iki boyutlu (2D) tek tip hücre modellerinde hem de epidermis ve dermisi birlikte içeren üç boyutlu (3D) cilt modellerinde incelenmiştir. Yapılan çalışmalar, 3D ko-kültür sistemlerinin epidermis–dermis etkileşimlerini, hücresel iletişimi, doku mimarisini ve inflamatuar yanıtları fizyolojik olarak daha gerçekçi biçimde yansıttığını göstermektedir. Bu yönüyle 3D modeller, vezikan ajanlara bağlı deri toksisitesinin mekanistik olarak daha doğru değerlendirilmesine olanak sağlamaktadır. Ayrıca mikro RNA'ların (miRNA'lar), toksisiteye bağlı hücresel stres yanıtlarının, inflamasyonun ve apoptoz süreçlerinin düzenlenmesinde önemli rol oynadığı ve potansiyel biyobelirteçler olarak kullanılabileceği de bildirilmektedir. Ancak nitrojen mustardlara bağlı deri toksisitesinde miRNA düzenlemesinin, özellikle 3D insan cilt modellerinde, sınırlı sayıda çalışmada ele alındığı görülmektedir. Bu çalışmada, insan dermal fibroblastları (HDF) ve insan keratinosit (HaCaT) hücrelerinden oluşturulan 3D insan cilt ko-kültür modeli kullanılarak, vezikan özellikte bir nitrojen mustard ajanı olan mekloretamin hidroklorür (HN2) maruziyetine bağlı toksisitenin araştırılması ve bu süreçte miRNA düzenlemesinin rolünün ortaya konulması amaçlanmıştır. Çalışma kapsamında HN2'nin neden olduğu hücresel toksisite yanıtları değerlendirilmiş, maruziyete bağlı değişen miRNA ekspresyon profilleri analiz edilmiş ve bu miRNA'ların ilişkili olduğu biyolojik yolaklar incelenmiştir. Elde edilen bulgular, HN2 maruziyetinin 3D cilt modelinde belirgin hücresel stres, inflamasyon ve toksisite yanıtlarına yol açtığını ve miRNA'ların bu süreçlerde önemli düzenleyici roller üstlendiğini göstermektedir. Bu çalışma, nitrojen mustard kaynaklı deri toksisitesinin moleküler temellerinin anlaşılmasına katkı sağlamaktadır.