Relapsing remitting tip multipl skleroz (RRMS) hastalarında S1PR1, S1PR3 ve SPHK2 genlerindeki varyasyonların fingolimod direnciyle ilişkisi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2025
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: CANDAN MERVE YERLİGÜL
Danışman: Saime Füsun DOMAÇ
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Giriş ve Amaç: Multipl skleroz, genç erişkinlerde en sık görülen kronik nöroimmün hastalıklardan biri olup heterojen seyir, klinik farklılıklar ve tedaviye yanıt çeşitliliği ile karakterizedir. Son yıllarda MS tedavisinde kullanılan hastalık modifiye edici ajanlardan biri olan fingolimod, sfingozin-1-fosfat (S1P) reseptör modülatörleri içinde oral kullanım onayı alan ilk ajandır. Fingolimodun tedavi etkinliğinin bireyler arasında farklılık göstermesi bu durumun genetik faktörlerle ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Bu çalışmada, fingolimod tedavisi alan MS hastalarında tedaviye yanıt ile S1PR1, S1PR3 ve SPHK2 genlerindeki varyasyonlar arasındaki ilişkinin araştırılması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Bu prospektif olgu-kontrol çalışmasına, 2017 revize McDonald kriterlerine göre RRMS tanısı almış ve en az bir yıldır fingolimod tedavisi görmekte olan toplam 102 hasta dahil edilmiştir. Hastalar, klinik ve radyolojik yanıt kriterlerine göre "ilaca yanıtlı" ve "ilaca yanıtsız" olmak üzere iki gruba ayrılmıştır. Tüm olgulardan sosyodemografik ve klinik veriler toplanmış, EDSS skorları değerlendirilmiştir. Moleküler analizler için periferik kandan DNA izolasyonu yapılmış; S1PR1 ve S1PR3 varyantları Sanger dizileme yöntemiyle, SPHK2 (rs11544355, rs145417734) varyantları ise gerçek zamanlı PZR yöntemiyle incelenmiştir. S1PR1, S1PR3 ve SPHK2 Ekzon bölgesinde tespit edilen varyasyonların protein yapısına olası etkileri in silico analiz yöntemi ile araştırılmıştır. İstatistiksel analizler SPSS 26.0 kullanılarak gerçekleştirilmiş ve p 0.05). Genetik analiz sonuçlarına göre, SPHK2 rs11544355 varyantında tüm olgularda heterozigot genotip (C/T) saptanırken, rs145417734 varyantı tüm bireylerde yabanıl tip genotip (T/T) olarak bulunmuştur. Ayrıca dizi analizi yöntemiyle S1PR1 ve S1PR3 genlerinde 5 ayrı varyant saptanmıştır. Bu varyantlar ile ilgili veri tabanında tarama yapıldığında daha 12 önce tespit edilmiş varyantlar olduğu ( rs56368313, rs41287347, rs781016161, rs34075341, rs34962307) tespit edilmiş olmakla birlikte bu varyantlar ile ilgili herhangi bir makale bildiğimiz kadarıyla literatürde mevcut değildir."Özellikle rs34075341 varyantında yanıtsız grupta A allelinin daha yüksek oranda görülmesi dikkat çekmiş, ancak gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık tespit edilmemiştir. Ek olarak, in silico analizler bu varyantların Fingolimod ile etkileşim bölgelerinde yapısal farklılıklar oluşturduğunu göstermiştir. Sonuç: Bu çalışmada, multipl skleroz tedavisinde kullanılan fingolimodun etkinliği ile S1PR1, S1PR3 ve SPHK2 genlerindeki varyasyonlar arasındaki olası ilişkiler araştırılmıştır. Bulgular, hasta grupları arasında sosyodemografik ve yaşam tarzı özellikleri açısından anlamlı fark olmadığını, tedavi yanıtındaki farklılıkların ise genetik çeşitlilikle ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Çalışmamızın dikkat çekici yönü, incelenen varyantların literatürde multipl skleroz veya fingolimod tedavi yanıtı bağlamında daha önce ayrıntılı olarak değerlendirilmemiş olmasıdır. Bu açıdan elde edilen veriler, literatüre katkı sağlayan öncü nitelikte bulgular sunmaktadır. Sonuç olarak, fingolimod tedavi yanıtında genetik varyasyonların rolüne dair elde edilen bu veriler, kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine ışık tutabilecek potansiyel ipuçları ortaya koymaktadır. Bununla birlikte, bu sonuçların klinik olarak doğrulanabilmesi için daha geniş hasta gruplarında, çok merkezli, prospektif ve fonksiyonel analizlerle desteklenmiş ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.Anahtar Kelimeler: Multipl Skleroz, Fingolimod, S1PR1, S1PR3, SPHK2, Genetik varyasyon