Ulusal neonatal tarama programı kapsamında biyotinidaz elksikliği ile takipli hastaların klinik, laboratuvar ve genetik açıdan retrospektif olarak değerlendirilmesi

SADETTİN UĞUR

Ulusal neonatal tarama programı kapsamında biyotinidaz elksikliği ile takipli hastaların klinik, laboratuvar ve genetik açıdan retrospektif olarak değerlendirilmesi

Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, BURSA YÜKSEK İHTİSAS SAĞLIK UYGULAMA VE ARAŞTIRMA MERKEZİ, DAHİLİ TIP BİLİMLERİ BÖLÜMÜ, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2024

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: SADETTİN UĞUR

Danışman: Sevil YILDIZ

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Giriş: Biyotinidaz eksikliği (BE), insidansı dünya üzerinde 1:40000-60000 doğum olan otozomal resesif geçişli cilt ve sinir sistemi bulgularıyla seyreden bir kalıtsal metabolik hastalıktır. Yıllar ilerledikçe bu hastalık ile ilgili verileri ve bilgiler artmakta olmasına rağmen hala her yönüyle aydınlatılabilmiş değildir. Amaç: Çalışmamızda merkezimizde biyotinidaz eksikliği nedeniyle takipli hastaların aile bilgileri, klinik özellikleri, genetik sonuçları, genotip-fenotip ilişkisinin incelenmesi amaçlandı. Yöntem ve Gereç: Bursa Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları metabolizma polikliniğine Ocak 2018-Haziran 2024 tarihleri arasında başvurmuş tüm biyotinidaz eksikliği olan hastaların aile öyküsü, anemnezleri, demografik özellikleri, klinik ve laboratuvar verileri ile genetik analizlerinin kaydedilmesi, biyotinidaz enzim aktiviteleri ile genetik mutasyonlar arasındaki ilişki, fenotip ve genotip ilişkisinin ortaya çıkarılması planlandı. Veriler IBM SPSS Statistics 18 © Copyright SPSS Inc. 1989, 2010 yazılımı kullanılarak analiz edildi. Bulgular: Çalışmamızda 255 hasta vardı. Bunların cinsiyet dağılımında erkek hasta sayısı 142 (% 55,7) ve kız hasta sayısı 113 (% 44,3) olarak bulunmuştur. Hastalarının illere göre dağılımının analizi yapıldığında merkezimize başvuran hastaların ebeveynlerinin 98'inin şehrinin Bursa (%23,9) olduğu ve en fazla görülen şehir Bursa olarak saptanmıştır. Sonrasında Ağrı 37(%9,04), Muş 34 (%8,31), Erzurum 32 (%7,82), Van 32 (%7,82) olarak dağıldı. Doğu Anadolu bölgesi 179 hasta (%35,09) ile en çok hastanın başvurduğu bölge olmuştur. Marmara bölgesi 136 hasta (%26.67) olarak görülmüştür. Suriye bölgesinden 87 hasta (%17,06) olarak başvurmuştur. Biyotinidaz eksikliği tanılı hastaların ebeveynleri arasında akrabalık öyküsü sorgulanmış olup 43 (%16,9) hastanın ebeveynleri arasında akrabalık olduğu , 212 (%83,1) hastanın da ebeveynleri arasında akrabalık olmadığı görülmüştür. Çalışmamızda hastaların ailesinde BE tanılı hastaların varlığı sorgulanmıştır, 43 (%16,9) hastanın akrabaları arasında BE tanılı hasta olduğu görülmüştür.. Çalışmada 212 (%83,1) hastanın akrabaları arasında BE tanılı hasta olmadığı görülmüştür. Çalışmada yerli hastalarda ortalama kliniğe başvuru günü standart sapma değerleriyle birlikte 18,9±9,1 gün olarak görülmüştür. Yabancı uyruklu hastalarda yapılan çalışmada ortalama kliniğe başvuru günü standart sapma değerleriyle birlikte 27,2 ±9,2 gün olarak bulunmuştur. Genetik mutasyonları araştırılan n=255 hasta sayısıyla yapılan sınıflandırma sonucunda mutasyonu homozigot olan 45 hasta (%17,6), birleşik heterozigot olan 42 hasta (%16,5), heterozigot olan 116 hasta (%45,5), genetik sonucu normal olan 24 hasta (%9,4) saptanmıştır. Genetik sonucu olmayan 28 hasta (%11) bulunmuştur. Belirgin Biyotinidaz Eksikliği (BBE) olan 4 hasta (%1,6), Kısmi Biyotinidaz Eksikliği (KBE) olan 119 hasta (%46,7), biyotinidaz aktivitesi (BA) normal olan 121 hasta (%47,5), BA sonucu olmayan 11 (%4,2) hasta tespit edilmiştir. Çalışmamızda 32 hastada (%12,5) klinik semptom görülmüş, 223 hastada (%87,5) klinik semptom görülmemiştir. Çalışmamızda n=255 hasta arasında işitme kaybı olan herhangi bir hasta görülmemiştir. Bir hastada kısmi görme kaybı saptanmıştır. Hastadaki bu patoloji biyotinidaz eksikliğine bağlanmamıştır. Hastada kaba yüz görünümü, mental retardasyon, aksiyel hipotoni bulguları bulunmuştur. Yine 7 hastada tedavi edilmemiş biyotinidaz eksikliğinin kronik dönem buğuları olarak görülebilecek bulgulara sahip hastalar olmasına rağmen bu klinik bulgular BE'ne değil hastaların diğer patoloji ve/veya sendromlarına bağlanmıştır. Hastalarda p.Asp424His mutasyonu olan 113 hastadan 27'sinde (%23,3) klinik semptom bulunmuştur. p.Asp424His mutasyonu olmayan hastaların 15'inde (%16,6) klinik semptom görülmüştür. Çalışmamızda homozigot mutasyonu olan 45 hastanın 39 (%86,6) tanesi p.Asp424His mutasyonu, 2 tanesi p.Gln436His (%4,4) mutasyonu , birer hastada p.Arg189Cys, p.Gly14fs, p.Arg137His, p.Pro477Ser mutasyonları görülmüştür. Birleşik heterozigot mutasyonu olan 42 hasta saptanmıştır. Birleşik heterozigot ve homozigot mutasyonu olan 43 hastadan en fazla bulunan gen ikilisi p.Asp424His-p.Arg137His ikilisi olup 11 hastada (%24,44) görülmüştür. P.Gly14fs-p.Cys13fs mutasyon ikilisi 6 (%13,3) hastada görülmüştür. p.Asp424His-p.Cys13fs ve p.Asp424His-p.Gln436His mutasyon ikilileri 4'er (%8,8) hastada görülmüştür. Çalışmamızda heterozigot mutasyonu olan 116 hasta (%45,5) saptanmıştır. Bu hastalar içerisinde en çok görülen mutasyon p.Asp424His mutasyonu olup 41 ( %35,34) hastada, p.Arg137His mutasyonu 19 (%16,37) hastada görülmüştür. Çalışmamızda toplam 38 farklı biyotinidaz eksikliğine bağlı genetik mutasyon saptanmıştır. Bu genetik mutasyonlardan muhtemel patojenik 7, klinik önemi bilinmeyen 9 ve patojenik olarak da 22 farklı genetik mutasyon saptanmıştır. (Tablo 13) Yapılan karşılaştırmada p.Asp424His mutasyonu bulunan hastaların ortalaması %46,3±14,764 iken p.Asp424His mutasyonu bulunmayan hastaların %52,41±11,35 olarak sonuçlanmıştır. Aralarındaki fark anlamlı bulunmamıştır. Serum BA değerleri arasında yapılan kıyaslamada homozigot-heterozigot, birleşik heterozigot-heterozigot, genetiği normal-homozigot, genetiği normal-birleşik heterozigot mutasyonlar arasında anlamlı farklar görülmüştür. Söz konusu genetik mutasyonların 1. ve 2. Topuk kanları BA değerlerinin kıyaslamasında ise anlamlı fark görülmemiştir. Serum biyotinidaz aktivitesi, 1. Topuk kanı ve 2. Topuk kanı değerleri arasında yapılan üçlü korelasyon analizinde bu değerler birbiriyle korele olarak görülmüştür. Sonuç: Biyotinidaz eksikliği hastalığı erken tanı ve tedavi ile komplikasyonlarının önüne geçilebileceği bir hastalık olup çalışmamızla bu yönde kıymetli bulgular elde ettik. Kliniğe başvuru süresinin hızı ve hastaların klinik uyumu tedavide önemli rol oynamaktaydı. Biyotinidaz eksikliği hastalığının tarama programı ve bilgilendirme sisteminin devamlılığı ve BTD genetiği çalışmalarının önemli olduğunu vurgulamak istedik.