Kutanöz skuamöz hücreli karsinomlarda en kötü invazyon paterni, P-kaderin ve N-kaderin ekspresyonunun değerlendirilmesi, prediktif ve prognostik önemi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, İSTANBUL SAĞLIK UYGULAMA VE ARAŞTIRMA MERKEZİ, CERRAHİ TIP BİLİMLERİ BÖLÜMÜ, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2025
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: EGE MİRAY YILDIZ
Danışman: Cem LEBLEBİCİ
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:KUTANÖZ SKUAMÖZ HÜCRELİ KARSİNOMLARDA EN KÖTÜ İNVAZYON PATERNİ, P-KADERİN VE N-KADERİN EKSPRESYONUNUN DEĞERLENDİRİLMESİ, PREDİKTİF VE PROGNOSTİK ÖNEMİ Amaç: Kutanöz Skuamöz Hücreli Karsinom (SHK), epidermal keratinositlerden kaynaklanan ve özellikle ileri yaş bireylerde görülen, cilt kanserleri arasında ikinci sıklıkta yer alan malign bir neoplazidir. SHK, klinik ve histopatolojik olarak oldukça heterojen seyir gösterebilmekte olup bazı olgular düşük mortaliteyle seyrederken, bir kısmı agresif seyrederek lokal nüks ve uzak metastaz yapabilmektedir. Oral skuamöz hücreli karsinom (OSHK) için prognostik değeri kanıtlanmış olan en kötü invazyon paterni (Worst Pattern of Invasion, WPOI) sınıflaması, tümör-konak arayüzünde invazyonun en kötü morfolojik paternini tanımlamaktadır ve agresif tümör davranışıyla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Kutanöz SHK'de WPOI sisteminin prognostik değerine dair literatürde yalnızca bir çalışma bulunmaktadır. Tümör tomurcuklanması (TT), invaziv tümör alanındaki stromada dağılmış izole tek tek hücreler veya 4 hücreden oluşan hücre kümelerinin varlığı olarak tanımlanır. TT'nin SHK'de metastatik yayılımı öngörerek, agresif sonuçlarla anlamlı bir şekilde ilişkili olduğu düşünülmüştür. Ayrıca, tümör progresyonu, invazyon ve metastaz sürecinde önemli roller üstlendiği bilinen hücre adezyon moleküllerinden P-kaderin ve N-kaderinin, SHK biyolojisindeki rolleri hala net değildir. Epitelyal-mezenkimal dönüşüm (EMT) sürecinin belirteçlerinden biri olan N-kaderinin kazanımı, hücrelerin mezenkimal fenotip kazanarak daha invaziv hale gelmesini sağlarken; P-kaderinin ise farklı tümör tiplerinde hem tümör supresif hem de tümör promotör etkiler gösterebildiği bilinmektedir. Bu çalışmanın amacı, daha önce kliniğimizde tanı almış SHK olgularında WPOI tiplerini ortaya koymak, WPOI sınıflamasının histopatolojik ve klinik prognostik faktörlerle ilişkisi değerlendirmek; P-kaderin ve N-kaderin ekspresyonlarının WPOI grupları ve klasik prognostik parametrelerle korelasyonu araştırarak bu moleküllerin SHK'deki histolojik ve prognostik rollerine dair yeni bilgiler elde etmektir. Gereç ve Yöntem: Sağlık Bilimleri Üniversitesi İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji bölümünde incelenmiş, elektronik hasta bilgi yönetim sisteminde retrospektif olarak taranarak tespit edilen 77 adet NOS SHK, 11 adet foliküler SHK, 8 adet akantolitik SHK, 8 adet verrüköz SHK, 6 adet keratoakantom benzeri SHK, 5 adet berrak hücreli SHK, 4 adet iğsi hücreli SHK tanısı almış olgu çalışmaya dahil edildi. Histomorfolojik ve klinikopatolojik özellikler incelendi. WPOI'nin prognostik değerini daha detaylı alt gruplar üzerinden incelemek ve morfolojik özellikleri daha somut hale getirebilmek amacıyla mevcut literatürde tanımlanan histolojik invazyon paternleri esas alınarak modifiye bir gruplama sistemi oluşturuldu. Bu doğrultuda, itici patern oluşturan invazyon özellikleri nedeniyle verrüköz SHK'ler grup 1, tümörün en invaziv alanında ≥15 tümör hücresinden oluşan adalar bulunan olgular grup 2, tümörün en invaziv alanında 5–15 hücreden oluşan tümör adaları veya dizileri bulunan yani TT tanımından fazla hücreden oluşan adalarla invazyon gösteren olgular grup 3, tümörün en invaziv alanında ≤4 hücreden oluşan yani TT olarak nitelendirilebilecek küçük adalar veya diziler içeren olgular grup 4, ana tümörden ≥1 mm uzaklıkta invaziv satellit nodül saptanan ya da ekstratümöral perinöral ve/veya lenfovasküler invazyon gösteren ise grup 5 olarak tanımlandı. Her olguya ait en uygun parafin blok seçilerek immünhistokimyasal P-kaderin ve N-kaderin boyası uygulandı. P-kaderin immünhistokimyal boyasının deri eksizyon materyallerinin lezyonsuz epidermisi bazal tabaka hücrelerinde membranöz boyanma pozitif kontrol olarak değerlendirildi. İnvaziv alanının tamamında tümör hücrelerindeki P-kaderin ile membranöz immünreaktivite kaybı yüzde olarak not edildi. P-kaderin ile immünreaktivite kaybı %5 olan vakalar: kayıp yok (negatif); >%5 olan vakalar: kayıp mevcut (pozitif) olarak gruplandı. N-kaderin immünhistokimyal boyasının normal böbrek dokusundaki proksimal tubul epitelinde membranöz boyanması pozitif kontrol olarak değerlendirildi. İnvaziv tümör hücrelerindeki N-kaderin ile membranöz immünreaktivite gösteren hücreler yüzde olarak not edildi. Daha sonra N-kaderin ile immün reaktive göstermeyen vakalar: skor 0, %1-10 hücrede immünreaktive gösteren vakalar: skor 1; %11-80 hücrede immünreaktive gösteren vakalar: skor 2; %81-100 hücrede immünreaktive gösteren vakalar: skor 3 olacak şekilde sınıflandı. Olgu grupları, P-kaderin ve N-kaderin ekspresyon skorları klinik, morfolojik, prognostik parametrelerle ilişkilendirilerek analiz edildi. Bulgular: Gruplara göre grup 3-4-5'te yaş ortalaması daha yüksek, anatomik invazyon düzeyi yüksek olup akantolitik SHK tipi daha sık izlenmiştir. Ex olan vakalarda ex olana kadar geçen süre anlamlı olarak daha kısa bulunmuştur. Grup 5'te ise tümör çapı, grade, PNİ ve LVİ oranları anlamlı olarak daha yüksek saptanmıştır. P-kaderin ekspresyonu ile WPOI grupları, sağkalım, nüks/metastaz ve diğer klinikopatolojik değişkenler arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır. Ancak P-kaderin ekspresyonunun kulak yerleşimli olgularda ve akantolitik SHK tipinde daha yüksek olduğu görülmüştür. N-kaderin ise grup 3-4-5'te anlamlı olarak daha yüksek skorlarla eksprese edilmiştir. Bununla birlikte, N-kaderin ekspresyonu ile klasik prognostik parametreler arasında doğrudan anlamlı ilişki izlenmemiştir. Ayrıca p- ve N-kaderin ekspresyonları arasında beklenen zıt korelasyon saptanmamıştır. Sonuç: WPOI sistemi, yalnızca oral kavite değil, kutanöz SHK olgularında da tümör invazivliği ve prognozu belirlemede kullanılabilecek değerli bir histopatolojik parametre olarak öne çıkmaktadır. P-kaderin ve N-kaderin immünhistokimyasal belirteçlerinin ise SHK'de prognostik anlamlarının sınırlı, ancak bazı histolojik tipler veya invazyon paternleriyle ilişkili olabileceği düşünülmektedir. Bu bağlamda hem invazyon paternlerinin hem de P-kaderin ve N-kaderin ekspresyonlarının SHK biyolojisindeki yerini netleştirmek için daha büyük örneklemli ve prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır. Anahtar Kelimeler: Epitelyal-mezenkimal dönüşüm (emt), en kötü invazyon paterni (WPOI), kutanöz skuamöz hücreli karsinom (SHK), N-kaderin, oral skuamöz hücreli karsinom, P-kaderin, tümör tomurcuklanması